Патогенетическая терапия хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей

Беляева Ольга Александровна — заслуженный врач Украины, доктор медицинских наук,
профессор кафедры общей и неотложной хирургии Национальной медицинской академии последипломного
образования имени П.Л. Шупика, Киев
Крыжевский Вадим Витальевич — заслуженный врач Украины, доктор медицинских наук, заведующий
кафедрой общей и неотложной хирургии Национальной медицинской академии последипломного
образования имени П.Л. Шупика, Киев

Патология периферического кровоснабжения. Актуальность проблемы

Наряду с проблемой сердечно-сосудистых заболеваний в последние годы прослеживается повышенный интерес к ангио­логии, обусловленный распространенностью среди населения заболеваний с нарушением периферического крово­обращения (Геник С.М. и соавт., 2002). В частности хроническую артериальную недостаточность диагностируют у 2–3% населения, а облитерирующие заболевания нижних конечностей — у 0,4% населения в возрасте 30–40 лет, у 1% — 41 года–50 лет, у 2–3% — 51 года–60 лет и у 5–7% — старше 60 лет (Кобза І.І., 1997; Багрій М.М., 2007). У лиц среднего возраста заболевание чаще диагностируют у мужчин, а в дальнейшем статистические гендерные различия постепенно стираются.

Социально-экономическую значимость проблемы можно объяснить большой распространенностью патологии в общем и высокой инвалидизацией лиц трудоспособного возраста: ежегодно заболевания приводят к ампутации конечностей 35 тыс. пациентов (Оболенский В.Н. и соавт., 2010). Чаще всего причина ампутации — прогрессирование ишемического синдрома и гнойно-некротические процессы (Геник С.М. и соавт., 2002). Дальнейший прогноз выживаемости для таких пациентов неблагоприятный: через 2 года после ампутации ниже колена умирают 30% пациентов, 15% — среди тех, кому ампутацию проводили выше колена и 15% — из тех, кому делали контралатеральную ампутацию (Кобза І.І., 1997).

Наиболее значимыми проблемами среди хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей принято считать облитерирующий атеросклероз и синдром диабетической стопы. Также патологией, связанной с нарушением проводимости сосудов, являются облитерирующий эндартериит, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), гигантоклеточный артериит и узелковый периартериит. Сегодня нельзя выделить точные причины указанных заболеваний, что несколько ограничивает терапевтические и профилактические возможности. Правильнее обращать внимание на патогенетическую природу заболеваний и основные факторы риска, зная которые можно разработать рациональные лечебные подходы, первичные и вторичные превентивные меры.

Факторы риска хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей

К основным факторам риска облитерирующих заболеваний периферических артерий можно отнести:

• курение;
• сахарный диабет;
• артериальную гипертензию;
• высокие уровни холестерина и липопротеидов низкой плотности;
• изменения агрегатного состояния крови при некоторых патологических состояниях или неблагоприятных факторах внешней среды.

Согласно результатам ряда эпидемио­логических исследований большинство пациентов с перемежающейся хромотой (важного клинического болевого синдрома при атеросклеротическом поражении нижних конечностей) являются курильщиками (Fowkes F.G. et al., 1992; Ingolfsson I.O. et al., 1994). Связь между сахарным диабетом и заболеваниями артерий нижних конечностей в общем и облитерирующими заболеваниями в частности достаточно противоречива, однако установлено влияние указанной эндокринной патологии на степень риска развития (Fowkes F.G. et al., 1992; Літвінова Н.Ю. та співавт., 2011). Уровень артериального давления ассоциирован со степенью ишемии при заболеваниях артерий нижних конечностей и клиническими проявлениями заболевания, однако связь между артериальной гипертензией и перемежающейся хромотой установить не удалось.

Важными факторами, влияющими на течение хронических облитерирующих заболеваний нижних конечностей, являются уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности. При этом связь между ожирением, злоупотреблением алкоголем и уровнем гомоцистеина в плазме крови достаточно спорна (Літвінова Н.Ю. та співавт., 2011). Факторами риска, коррекция которых способствует уменьшению вероятности развития заболеваний артерий нижних конечностей, являются малоподвижный образ жизни и нерациональное питание. Курение повышает риск развития заболевания в 3 раза, сахарный диабет и артериальная гипертензия в анамнезе — в 2–4 и 2,5 раза соответственно. Кроме того, наличие хронических воспалительных процессов повышает этот риск в 2 раза (Оболенский В.Н. и соавт., 2010). Перенесенные заболевания печени и желчевыводящих путей, операции, а также неблагоприятные факторы внешней среды, производственные вредности способны вызывать изменения сосудов.

Симптомы хронических облитерирующих заболеваний нижних конечностей

В начале заболевания эти симптомы носят бессимп­томный характер с дальнейшим присоединением ощущения онемения и зябкости стоп, нарушением чувствительности пальцев ног — ее снижением, бледностью кожных покровов, уменьшением оволосения, медленным ростом ногтей, атрофией мышц и возникновением основного (характерного) синдрома — перемежающейся хромоты (боли в мышцах голени при физических нагрузках). В зависимости от степени ишемии пациент способен безболезненно преодолевать различную дистанцию. Различают четыре стадии хронического расстройства кровоснабжения нижних конечностей (классификация по А.В. Покровскому, 1976 г.):

• I стадия — боль в нижних конечностях возникает при большой физической нагрузке (при ходьбе >1 км);
• ІІа стадия — боль в нижних конечностях связана с ходьбой обычным шагом на расстояние >200 м;
• ІІб стадия — боль в нижних конечностях возникает при прохождении обычным шагом <200 м;
• III стадия — боль в конечности начинает беспокоить пациента в покое или при прохождении 25 м;
• IV стадия — постоянная боль с присоединением язвенно-некротического изменения тканей.

В европейском регионе для оценки тяжести ишемии при хронических нарушениях кровообращения нижних конечностей чаще используют классификацию A. Fontain (1954):

• I стадия — полная компенсация (при значительной физической нагрузке возникают парестезия, зябкость в области стопы, ощущения холода и чрезмерной потливости);
• II стадия — недостаточность крово­обращения при функциональной нагрузке (добавляется перемежающаяся хромота);
• III стадия — недостаточность крово­обращения в покое (постоянная и/или ночная боль, вынуждающая пациента спускать ногу с кровати);
• IV стадия — язвенно-некротические изменения конечности (появление признаков гангрены, выраженной ишемической боли).

Диагностические подходы

Обычно хронические облитерирующие заболевания нижних конечностей можно заподозрить по клинической симптоматике, однако для верификации диагноза используют ряд лабораторных и инструментальных методов, поскольку у многих пациентов заболевание может носить бессимптомный характер.

При сборе анамнеза необходимо учитывать факторы риска, предыдущую историю заболевания, основные характеристики болевого синдрома (локализацию, направления распространения, расстояние безболевой ходьбы и др.). При физическом осмотре учитывают цвет кожных покровов, оволосение, наличие трофических язв. При пальпации определяют наличие пульса на периферических артериях (бедренной, подколенной, задней большеберцовой артерии и артерии тыла стопы). Наличие шумов при турбулентном кровотоке в местах стенозов и аневризм определяют аускультативно. Клинические симптомы имеют как диагностическое, так и прогностическое значение.

У всех пациентов рекомендовано устанавливать лодыжечно-плечевой индекс, в том числе при физической нагрузке, измерять сегментарное давление в конечностях, а также проводить дуплексное ультразвуковое ангиосканирование и/или ультразвуковую допплерографию.

К дополнительным методам исследования относятся:

• транскутанное определение напряжения кислорода и углекислого газа в тканях;
• мультиспиральная компьютерная томография-ангиография, инвазивная рентгеноконтрастная ангиография и цифровая субтракционная ангиография;
• магнитно-резонансная томография сосудов, радионуклидные методики и др. (Оболенский В.Н. и соавт., 2010).

Вазография помогает определить точную локализацию и распространенность стеноза и окклюзии сосуда. По ее результатам оценивают необходимость проведения хирургической коррекции или перкутанной внутрисосудистой ангио­пластики.

Перед началом лечения пациенту рекомендуют пройти обследование у других специалистов (кардиолога, невролога и др.).

Основные патогенетические ветки формирования заболеваний

Нарушение кровообращения в нижних конечностях связано с сужением просвета сосуда, наиболее частой причиной которого является атеросклероз. Процесс характеризуется деструкцией интимы сосуда с отложением в ней липидов, фиброзных элементов и вследствие этого — окклюзивно-­стенотическим поражением. Степень проникновения процесса отличается при разных заболеваниях: например при облитерирующем атеросклерозе поражение происходит на уровне интимы, а при облитерирующем эндартериите оно распространяется на внешнюю оболочку и периартериально.

Первым компенсаторным механизмом, направленным на улучшение крово­снабжения конечностей, является повышение линейной скорости кровообращения, тогда как в последующем ишемия стимулирует развитие коллатерального кровообращения. Развитие коллатералей (как один из компенсаторных путей) также зависит от патогенетической сути заболевания: для атеросклеротического поражения характерно сегментарное окклюзивное поражение аорты, крупных и малых артерий конечности, при относительно редком поражении периферических артерий — лучшие условия для развития коллатерального кровообращения, по сравнению с облитерирующим эндартериитом, где поражение носит восходящий характер. Темпы развития заболевания зависят от степени атеросклеротического поражения, локализации и распространенности процесса, длины и локализации окклюзии, реологических свойств крови и др.

В последнее время показана роль изменений микроциркуляторного русла, от состояния которого зависит прогноз заболевания. Закупорка и как следствие — сужение артерий — являются причинами резкого ослабления кровотока, ухудшения кровообращения в сосудах микроциркуляторного русла, снижения доставки кислорода тканям — тканевой гипоксии и нарушения тканевого обмена, с дальнейшим усугублением вследствие раскрытия артериоло-венулярных анастомозов. Уменьшение напряжения кислорода в тканях ведет к накоплению недоокисленных продуктов обмена и метаболического ацидоза. В этих условиях возрастают адгезия и агрегация и снижаются дезагрегационные свойства тромбоцитов, усиливается агрегация эритроцитов, повышается вязкость крови, что неизбежно приводит к гиперкоагуляции и образованию тромбов. Тромбы блокируют микроциркуляторное русло, усиливают степень ишемии пораженного органа. Таким образом, нарушение состояния микроциркуляторного русла является важным предиктором многих заболеваний и их осложнений. Именно поэтому важный момент лечения пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями нижних конечностей — улучшение перфузии ткани, восстановление водно-электролитного и кислотно-основного баланса.

Лечение. Консервативный подход

Как и при любой другой хронической патологии, лечение пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей начинают с коррекции образа жизни (модификации потенциальных факторов риска), включающей полный отказ от курения и изменение диетических привычек: исключения легкоусвояемых углеводов и жиров — контроля массы тела. Пациентам рекомендуют не отказываться от физической активности, регулярно ходить до появления боли, после чего отдыхать и возобновлять физические упражнения. Это обеспечивает усиление коллатерального кровообращения, улучшение эндотелиальной функции вследствие капиллярной вазодилатации, снижение вязкости крови, улучшение гибкости мембран эритроцитов, уменьшение ишемического воспаления и улучшение оксигенации тканей.

Фармакотерапия актуальна вне зависимости от того, планируется оперативное вмешательство в будущем или нет. Изолировано ее проводят при I–II степени хронической ишемии и у пациентов с высоким риском развития осложнений, которым противопоказано хирургическое вмешательство. Ее основными составляющими, помимо тренировочной ходьбы, являются:

• устранение воздействия неблагоприятных факторов (предотвращение охлаж­дения, запрещение курения, употребления спиртных напитков и др.);
• устранение спазма сосудов с помощью спазмолитических средств (ксантинола никотинат, циннаризин и др.);
• обезболивание (нестероидные противовоспалительные препараты);
• улучшение метаболических процессов в тканях (витамины группы В, никотиновая кислота, солкосерил и др.);
• улучшение/нормализация реологических свойств крови (пентоксифиллин, антикоагулянты непрямого действия, ацетилсалициловая кислота и др.).

Учитывая атеросклеротическую природу поражения сосудов и потребность в адекватной перфузии тканей, одним из наиболее применяемых при данной патологии препаратов является пентоксифиллин — препарат ряда метилксантинов, разработанный в 1965 г., который в 1972 г. прошел ряд доклинических и клинических испытаний и до сегодняшнего дня активно применяется во врачебной практике.

Эффективная коррекция перфузии тканей. Пентотрен

Механизм действия пентоксифиллина связывают с угнетением фосфодиэстеразы и накоплением циклического аденозинмонофосфата в клетках гладких мышц сосудов, клетках крови, а также в других тканях и органах. Под действием этого вещества увеличивается синтез простациклина на фоне уменьшения образования тромбоксана А₂ и в эндотелиальных клетках. Влияние пентоксифиллина на реологию крови проявляется его свойством тормозить агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышать их гибкость, снижать повышенную концентрацию фибриногена в плазме крови и усиливать фибринолиз, что ассоциировано со снижением вязкости крови и улучшением ее реологических свойств. Пентоксифиллин оказывает слабое сосудорасширяющее действие, положительный инотропный эффект и несколько снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. В результате его применения улучшается микроциркуляция и снабжение тканей кислородом, больше всего — в конечностях, центральной нервной системе, умеренно — в почках. Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды.

Пентоксифиллин нарушает синтез фактора некроза опухоли-α, который вызывает экспрессию молекул клеточной адгезии на поверхности эндотелиальных клеток и рецепторов эндотелина. Таким образом, препарат снижает тяжесть повреждения эндотелиальных клеток, ингибируя хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов (Zabel P. et al., 1993; Paradowski P.T., Zeman K., 1995; Поливода С.Н. и соавт., 2000). В исследовании G.A. Macel и C. George (1983) показано свойство пентоксифиллина активировать процессы гликолиза в эритроцитах, что способствует улучшению эластических свойств эритроцитов и их более легкому прохождению по капиллярам. Пентоксифиллин проявляет также иммунологические свойства, подавляя цитотоксичность клеток-киллеров (Куба Д., 1996).

Пентоксифиллин рекомендован при заболеваниях периферических сосудов атеросклеротического генеза и цереброваскулярных заболеваниях — его применение у больных системным атеросклерозом патогенетически и клинически обосновано. Эффективность препарата при хронических облитерирующих заболеваниях нижних конечностей проявляется уменьшением интенсивности боли и парестезий в покое, улучшением местного кровотока и заживлением язв, уменьшением цианоза и отечности (Поливода С.Н. и соавт., 2000). Результаты исследований свидетельствуют о сопоставимой эффективности применения пентоксифиллина и вазодилататоров буфломедила и флунаризина.

Препарат также демонстрировал высокую действенность при патологии нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом и при его осложнении: применение у пациентов с диабетической ретинопатией позволило достичь облегчения болезни у 38% больных со значительным улучшением реологических свойств крови (Гольцева С.В., 1983; Cambell R.K., 1993). Применение пентоксифиллина у пациентов с трофическими язвами способствовало улучшению состояния 87% с уменьшением болевого синдрома уже через 1–24 нед и полным исчезновением боли у 53% через 2–20 нед лечения (Chodynicka B. et al., 1999). Согласно результатам метаанализа 6 исследований с участием 788 пациентов, применение пентоксифиллина способствовало увеличению максимальной дистанции, которую мог пройти пациент с хроническим нарушением кровоснабжения конечностей (Momsen A.H. et al., 2009).

Сегодня на фармацевтическом рынке Украины пентоксифиллин представлен в форме таблеток и раствора. Последняя лекарственная форма обеспечивает наиболее быстрое поступление вещества в организм, усиление коллатерального кровообращения и увеличение объема циркулирующей крови, является наиболее эффективной и лучше переносится пациентами. Среди растворов пентоксифиллина перспективным препаратом является Пентотрен («Дарница», Украина), 1 мл которого содержит пентоксифиллина 0,5 мг. Режим дозирования, как и длительность курса, определяется врачом и зависит от степени тяжести циркуляторных нарушений, массы тела и переносимости лечения.

Взрослым рекомендуют вводить 100–600 мг пентоксифиллина 1–2 раза в сутки, причем введение 100 мг должно длиться ≥60 мин. Инфузия может быть дополнена пероральным приемом пентоксифиллина из расчета, что максимальная суточная доза (инфузионная и пероральная) составляет 1200 мг. Объем инфузионных растворов рассчитывают индивидуально, с учетом сопутствующих заболеваний, состояния пациента (в среднем — 1–1,5 л/сут).

Пентотрен представляет собой готовый раствор пентоксифиллина, потенцированного сбалансированным составом электролитов, в полипропиленовом флаконе с евроколпачком, который обеспечивает ряд преимуществ для потребителей инфузионных растворов по сравнению с препаратами в стеклянных флаконах, в частности имея:

• небольшую массу по сравнению со стеклянной бутылкой;
• удобство в эксплуатации;
• удобство при транспортировке (не бьется, как стеклянная бутылка);
• удобство вторичной переработки.

Таким образом, Пентотрен является патогенетически аде­кватной терапией при хронических облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей, улучшающей перфузию тканей микроциркуляторного русла и реологические свойства крови.

Список использованной литературы

• Багрій М.М. (2007) Хронічні облітеруючі захворювання артерій нижніх кінцівок: диференційна клініко-морфологічна діагностика: Дис. … канд. мед. наук, Івано-Франківськ, 169 с.
• Геник С.М., Симчич А.В., Яцентюк М.Ф., Оринчак В.А. (2002) Проблеми і перспективи у зниженні кількості ампутацій кінцівок при облітеруючих захворюваннях судин. Галиц. лікар. вісн., 3: 59–60.
• Гольцева С.В. (1983) Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения диабетической ретинопатии. Офтальмол. журн., 38(1): 36–38.
• Кобза І.І. (1997) Реваскуляризація критично ішемізованих кінцівок у хворих з мультифокальними ураженнями артерій. НВП Мета, Львів, 270 с.
• Куба Д. (1996) Влияние пентоксифиллина на иммунную систему. Словакофарма ревю, 6(1): 14–17.
• Літвінова Н.Ю., Мішалова А.В., Заводов­ський Є.В. (2011) Рекомендації Європейського товариства кардіологів з діагностики та лікування захворювань периферичних артерій. Ч. І. Серце і судини, 4: 19–35.
• Оболенский В.Н., Плотников А.А., Яншин Д.В., Исаев Г.А. (2010) Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей — диагностика и тактика лечения. РМЖ (Русский медицинский журнал), 17: 1049.
• Поливода С.Н., Самура Б.Б., Бондур В.В. (2000) Клинические аспекты применения агапурина в терапевтической практике. Укр. мед. часопис, 4(18): 76–80 (http://www.umj.com.ua/article/2079).
• Campbell R.K. (1993) Clinical update on pentoxifylline therapy for diabetes-induced peripheral vascular disease. Ann. Pharmacother., 27(9): 1099–1105.
• Chodynicka B., Laudańska H., Reduta T. (1999) Application of pentoxiphylline to treatment of leg ulcers: a Polish multicenter study. Pol. Merkur. Lekarski, 6(36): 322–325.
• Fowkes F.G., Housley E., Riemersma R.A. et al. (1992) Smoking, lipids, glucose intolerance, and blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared with ischemic heart disease in the Edinburgh Artery Study. Am. J. Epidemiol., 135(4): 331–340.
• Ingolfsson I.O., Sigurdsson G., Sigvaldason H. et al. (1994) A marked decline in the prevalence and incidence of intermittent claudication in Icelandic men 1968-1986: a strong relationship to smoking and serum cholesterol — the Reykjavik Study. J. Clin. Epidemiol., 47(11): 1237–1243.
• Marcel G.A., George C. (1983) Pentoxifylline and cerebrovascular diseases. Eur. Neurol., 22(Suppl. 1): 89–97.
• Mediclab (2012) Облітеруючі захворювання артерій нижніх кінцівок (http://mediclab.com.ua/index.php?newsid=3543).
• Momsen A.H., Jensen M.B., Norager C.B. et al. (2009) Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systematic review and metaanalysis of robust randomised controlled studies. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 38: 463–474.
• Paradowski P.T., Zeman K. (1995) Pentoxifylline. Postepy Hig. Med. Dosw., 49(2): 201–220.
• Zabel P., Schade F.U., Schlaak M. (1993) Inhibition of endogenous TNF formation by pentoxifylline. Immunobiology, 187(3–5): 447–463.

Пройти тест