Согласно результатам исследования, опубликованным в журнале «Science Advances», учеными из Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова выявлен ранее не изученный механизм репарации ДНК, который открывает новые перспективы в лечении и профилактике таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
В ответ на химические повреждения и разрывы в молекулах ДНК, при нормальном биосинтезе или в результате воздействия экзо- и эндогенных факторов, включается каскад процессов, направленных на обнаружение, генерацию сигнала о повреждении и, собственно, репарацию поврежденной молекулы. В организме человека ДНК совместно с гистоновыми белками упакована в белковые комплексы — нуклеосомы, которые приходятся на каждые 200 пар нуклеотидов. Вокруг нуклеосомного ядра, представленного гистонным октамером, ДНК свернута в виде двойной спирали, упакованной настолько плотно, что молекулярная нить длинной до 2 м помещается в клеточном ядре. Однако, как считалось ранее, столь плотная упаковка делает недоступной значительные поверхности ДНК для процессов репарации.
Исследователи изучили механизм репарации одноцепочечных разрывов ДНК, при которых теряется связь между нуклеотидами одной из цепей, а именно в местах ее соединения с гистонами. В процессе транскрипции (синтез РНК с использованием ДНК в качестве матрицы) РНК-полимераза, доходя до разрыва в цепочке ДНК, запускает каскад репаративных процессов. До недавнего времени существовало мнение, что вторая цепочка ДНК, связанная с нуклеосомами, не поддается репарации, поскольку гистоны, ассоциированные с ДНК, создают препятствие на пути РНК-полимеразы в процессе транскрипции.
Как утверждают исследователи, им удалось установить, что устранение разрывов в цепи ДНК, находящейся в составе нуклеосомы, возможно благодаря образованию петель в цепи ДНК на нуклеосоме. В ходе эксперимента in vitro, в точно определенных участках ДНК были созданы разрывы с целью установления скорости движения РНК-полимеразы. Выяснилось, что остановка РНК-полимеразы в процессе репарации происходила именно на участках разрывов нуклеосомной цепи, даже в тех случаях, когда возникал разрыв и на свободной от гистонов цепи ДНК.
Как утверждают авторы исследования, выявление нового механизма репарации ДНК открывает новые возможности в лечении пациентов с рядом тяжелых наследственных и онкологических заболеваний. Укрепляя связь РНК-полимеразы с гистоновым компонентом ДНК, можно увеличить вероятность образования в ней микропетель и, следовательно, усилить процессы ее репарации. И напротив — дестабилизируя данную связь с помощью методов избирательной доставки лекарственных средств, можно инициировать гибель пораженных клеток. Однако, как отмечают исследователи, разработка и тестирование таких препаратов требует значительных усилий и времени.
- McIntosh J. (2015) Novel DNA repair mechanism could lead to new Alzheimer’s treatments. Medical News Today, 6 July (http://www.medicalnewstoday.com/articles/296341.php).
- Studitsky V.M., Pestov N.A., Gerasimova N.S., Kulaeva O.I. (2015) Structure of transcribed chromatin is a sensor of DNA damage. Science Advances, 3 July [Epub ahead of print].
Сергей Боровик
