На ежегодной конференции Американского сообщества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology), которая проходила в Чикаго, США, с 29 мая по 2 июня 2015 г., представлены результаты сразу нескольких клинических испытаний III фазы (рандомизированные контролируемые исследования с большой популяцией пациентов), в которых изучали эффективность новых противораковых препаратов. Параллельно данные также опубликовали в «The New England Journal of Medicine». Результаты испытаний оказались довольно обнадеживающими: новые препараты позволяют значительно повысить выживаемость пациентов с наиболее злокачественными видами опухолей.
Ниволумаб при немелкоклеточном плоскоклеточном раке легкого (НПРЛ)
В первом из представленных клинических испытаний оценивали эффективность ниволумаба, человеческого lgG4 моноклонального антитела. Механизм действия препарата при НПРЛ связывают с блокированием рецепторов PD-1 (рецепторы «запрограммированной смерти») на Т-лимфоцитах. Предполагается, что раковые клетки производят специфические лиганды (PD-L1, PD-L2), которые активируют эти рецепторы. В свою очередь, запуск рецепторов угнетает активацию Т-лимфоцитов и позволяет раковым клеткам избежать обнаружения иммунной системой. Таким образом, применение ниволумаба, предположительно, должно восстанавливать нормальное функционирование иммунной системы.
Ранее уже были успешно проведены испытания I и II фазы, что позволили оценить его эффективность в рамках рандомизированного клинического исследования (РКИ) с участием группы пациентов с НПРЛ. Всего в исследование включили 272 пациента, которых разделили на 2 группы с назначением ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 нед (внутривенно) или доцетаксела в дозе 75 мг/м2 площади тела каждые 3 нед (внутривенно). Участников лечили до момента существенного прогрессирования заболевания или появления токсических эффектов. Следует также отметить, что все пациенты были с IV стадией рака и функциональным статусом 1 по шкале ECOG, то есть с ограничениями в физической активности, но с возможностью заниматься легкой работой.
Согласно результатам средняя выживаемость в экспериментальной группе составил 9,2 мес, в то время как в группе доцетаксела — 6,0 мес. При этом риск преждевременной смерти в первой группе был на 41% ниже. Общая выживаемость в группе ниволумаба составила 42%, а в группе доцетаксела — 24%. Более того, в группе ниволумаба у 21% пациентов на протяжении как минимум года не отмечали прогрессирования заболевания. Помимо этого, в экспериментальной группе значительно реже проявлялись токсические эффекты.
Палбоциклиб при ER+ прогрессирующем раке молочной железы
Еще в одном исследовании изучали эффективность палбоциклиба — препарата, который избирательно угнетает циклинзависимые киназы (CDK) 4 и 6. Как известно, утрата контроля над клеточным делением является одной из основных характеристик опухолей. Угнетение CDK 4 и 6, как показано в предыдущих исследованиях, способствует восстановлению клеточного цикла и блокаде пролиферации раковых клеток.
В РКИ приняли участие 521 женщина с гормонположительным прогрессирующим раком молочной железы (ER+, HER2−). У 23,4% из всех женщин метастатические поражения возникли при инициальной манифестации заболевания. Пациентов разделили на 2 группы с назначением палбоциклиба (125 мг каждые 3 нед per os) в сочетании с фулвестрантом (500 мг внутримышечно каждые 14 дней первые 3 инъекции, потом каждые 28 дней) или фулвестрант + плацебо.
Пациентов набирали в исследования в период между 7 октября 2013 по 26 августа 2014 г., и на момент первичного анализа (5 декабря 2014 г.) 68,6% участников из группы палбоциклиба и 43,1% — из контрольной продолжали принимать лечение. Главной причиной досрочного прекращения изучаемого вида терапии было прогрессирование заболевания, которое отмечено у 24,5% пациентов из группы комбинации палбоциклиб + фулвестрант и у 50% — в группе плацебо + фулвестрант. Также в группах оценили частоту «клинического преимущества» препаратов (клинический ответ или пролонгированное стабильное состояние), которая для палбоциклиба и контроля составила 34 и 19% соответственно. За период наблюдения (в среднем 5,6 мес) зарегистрировано 5,5 и 5,2% летальных исходов в обеих группах соответственно.
Из-за тяжелых побочных эффектов лечение прекратили 2,6 и 1,7% пациентов соответственно. В экспериментальной группе чаще возникали гематологические нежелательные явления — нейтропения и лейкопения, а также повышенная усталость и тошнота.
Элотузумаб при рецидиве или рефрактерной множественной миеломе
В последнем из представленных исследований оценивали действенность элотузумаба, который является гуманизированным lgG1 иммуностимулирующим моноклональным антителом, направленным на блокирование сигнальной молекулы F7 (SLAMF7). Эта молекула — гликопротеин — экспрессируется на клетках миеломы и натуральных киллерах, но не на других клетках, что позволяет с высокой специфичностью воздействовать на раковые клетки. Препарат имеет двойной механизм действия — кроме основного воздействия на раковые клетки, он повышает возможность натуральных киллеров бороться с ними.
Всего в РКИ приняли участие 646 пациентов со множественной миеломой, которых разделили на 2 группы с назначением комбинации элотузумаб + леналидомид + дексаметазон или леналидомид + дексаметазон с циклом в 28 дней. Элотузумаб назначали в дозе 10 мг/кг (внутривенно) на 1; 8; 15-й и 22-й день цикла на протяжении первых 2 циклов и на 1-й и 15-й день — в течение последующих. Ранее все пациенты уже проходили 1–3 вида терапии с прогрессированием заболевания после последней.
Пациентов включили в исследования в период с июня 2011 по ноябрь 2012 г., и на момент первичного анализа (ноябрь 2014 г.) 35% из группы элотузумаба и 20% из контроля получали терапию. На протяжении 1-го года выживаемость без прогрессирования в этих группах составила 68 и 57% соответственно, 2-го года — 41 и 27% соответственно. Средняя выживаемость без прогрессирования составила 19,4 и 14,9 мес соответственно, что указывает на снижение относительного риска прогрессирования заболевания или смерти на 30% для экспериментальной группы. Серьезные побочные эффекты чаще возникали в группе элотузумаба (у 65 и 57% пациентов соответственно). Инфекции чаще возникали также в экспериментальной группе (81 и 74%), однако после стандартизации по экспозиции к препарату различий в частоте возникновения инфекций не выявили.
Выводы
Таким образом, в ходе клинических испытаний предоставили доказательства эффективности новых препаратов. К сожалению, несмотря на сравнительно лучшие результаты, чем при стандартном лечении, новые препараты все же могут помочь далеко не всем пациентам. В будущем следует ожидать появления новых данных о подгруппах больных, которым следует назначать это лечение, и о том, какие дополнительные анализы следует сделать. Так, например, при назначении ниволумаба, скорее всего, целесообразным будет проведение биопсии опухоли на предмет экспрессии PD-L1, что позволит определить его потенциальную эффективность. Еще один недостаток новых препаратов — чрезвычайно высокая стоимость курса лечения.
- Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P. et al. (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. New Engl. J. Med., 31 May [Epub. ahead of print].
- Lonial S., Dimopoulos M., Palumbo A. et al. (2015) Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. New Engl. J. Med., 2 June [Epub. ahead of print].
- Turner N.C., Ro J., Andre F. et al. (2015) Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer. New Engl. J. Med., 1 June [Epub. ahead of print].
Виталий Безшейко
