Ученые из Чжэцзянского университета (Department of Food Science and Nutrition, Zhejiang University), Ханьчжоу, КНР, определи, что генетические дефекты, приводящие к изменению мелких каналов в нервных волокнах, могут способствовать развитию некоторых неврологических патологий, характеризующихся нарушением передачи нервных импульсов, таких как эпизодическая атаксия, абсансная эпилепсия и мигрень. Кроме того, такие дефекты часто ассоциированы с развитием нейродегенеративных заболеваний (по не ясной на сегодня причине). Результаты данной работы были опубликованы в журнале «PLOS Biology».
Для корректной передачи нервных импульсов необходимо идеальное согласование ряда сложных клеточных реакций, происходящих в течение доли секунды. Известно, что в состоянии покоя мембрана, окружающая нервную клетку, электрически поляризована, однако триггер нервного импульса вызывает волну деполяризации вдоль всей поверхности клетки. Когда данный импульс достигает синапса, деполяризация способствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов (ПЗКК), что приводит к поступлению ионов кальция внутрь нейрона. Резкое повышение концентрации кальция во внутриклеточном пространстве, в свою очередь, стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров — химических веществ, передающих нервный импульс на соседние нейроны посредством воздействия на их синаптические мембраны.
В ходе данной работы китайские ученые при сотрудничестве с коллегами из Медицинского колледжа Бэйлор (Baylor College of Medicine), Хьюстон, Техас, США, изучая нейроны плодовых мушек, выявили дополнительную неожиданную роль ПЗКК. Авторы исследования под руководством доктора Чао Тонг (Chao Tong) обратили внимание, что изучаемые каналы присутствуют не только на синаптических мембранах клеток, но и на внутриклеточных органеллах — лизосомах, функция которых заключается в захватывании и уничтожении ненужных частиц. Этот факт заставил ученых рассмотреть вопрос о роли ПЗКК в развитии нейродегенеративных патологий под новым углом.
Лизосомы — внутриклеточные везикулы, внутри которых содержатся энзимы, способные полностью растворять устаревшие клеточные структуры. Вещества, образовавшиеся при таком «переваривании», снова используются для потребностей клетки. Ненужные частицы на первом этапе захватываются структурой с двухслойной мембраной, именуемой аутофагосомой, и доставляются в лизосомы путем слияния их мембран. Аутофагия представляет собой эволюционно закрепленный лизосомально-опосредованный процесс деградации, необходимый для поддержания клеточного гомеостаза. Он относится к ряду важнейших физиологических процессов, которые можно наблюдать во всех эукариотических клетках. Клеточный контроль посредством аутофагии особенно актуален в долгоживущих нервных клетках, о чем свидетельствуют сохраняющиеся при многих патологиях (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и т.д.) нарушения.
Процесс слияния аутофагосомы и лизосомы подчиняется жесткой регуляции, а механизмы, лежащие в основе этого процесса, в настоящее время остаются не до конца изученными. В ходе данной работы исследователи обратили внимание, что в нервных окончаниях мутантных лабораторных насекомых содержалось большое количество аутофагосом, причем мутация возникала именно в том гене, который кодирует ключевую субъединицу ПЗКК, а также участвует в регуляции внутриклеточного уровня кальция и высвобождении нейротрансмиттеров. Исследователи отметили, что нарушений в синтезе нейротрансмиттеров у плодовых мушек с генетическим дефектом нет, однако некоторые данные свидетельствовали о том, что накопление аутофагосом может быть следствием нарушения процесса их слияния с лизосомами. Ученые определили, что нарушения в работе лизосом как долгоживущих и невозобновляющихся органелл являются угрожающим жизнедеятельности клетки состоянием. При таких нарушениях продукты метаболизма накапливаются внутри нейрона, что приводит к его гибели.
Для того чтобы определить, имеют ли место подобные нарушения и у млекопитающих, авторы исследования проанализировали состояние мышей, у которых выявлены мутантные формы обеих субъединиц ПЗКК. У таких животных отмечены дефекты, схожие с теми, которые возникают при мутации генов, связанных с процессом аутофагии. Удалось определить, что одна из субъединиц присутствует на лизосомах и активность этого канала является необходимым условием слияния аутофагосомы и лизосомы (по аналогии с соединением везикул, содержащих нейротрансмиттеры), а также синаптической мембраны. В лизосомах содержится большое количество ионов кальция и электрически возбудимых натриевых каналов, что может приводить к деполяризации мембраны, сходной с той, которую регистрируют во время нервных импульсов. Авторы исследования отметили, что основные механизмы, приводящие к деполяризации мембраны лизосом, так и остались не выясненными. Вероятней всего, данный процесс активируется лизосомальными ПЗКК, а повышение уровня кальция внутри органеллы является обязательным условием для слияния лизосомы и аутофагосомы. Ученые надеются, что о деталях изучаемых процессов удастся больше узнать в ходе следующих исследований.
- PLOS (2015) Avoiding neurodegeneration: nerve cells borrow a trick from their synapses to dispose of garbage. ScienceDaily, March 26 (http://www.sciencedaily.com/releases/2015/03/150326151646.htm).
- Tian X., Gala U., Zhang Y. et al. (2015) A voltage-gated calcium channel regulates lysosomal fusion with endosomes and autophagosomes and is required for neuronal homeostasis. PLOS Biol., March 26 [Epub ahead of print].
Юлия Котикович
