Действующие рекомендации по проведению тромболизиса в период 3–4,5 ч после развития инсульта основаны на недостаточно убедительной доказательной базе. Согласно выводам последнего научного обзора назрела необходимость пересмотра имеющихся данных с целью отработки алгоритма принятия решения.
Обзор, опубликованный в издании «British Medical Journal — BMJ) 17 марта 2015 г., подготовлен группой ученых во главе с Брайаном Алпером (Brian Alper), доктором медицины из информационной службы одной из крупнейших американских компаний «EBSCO».
Результаты проведенного анализа свидетельствуют, что применение tPA (tissue plasminogen activator — тканевого активатора плазминогена) у пациентов в первые 3 ч после развития инсульта может не ассоциироваться с каким-либо улучшением клинических исходов, повышая вместе с тем риск возникновения фатальных кровотечений.
Отмечено, что в большинстве руководств по применению tPA при мозговом инсульте рекомендуют введение препарата в период ≤4,5 ч после развития симптоматики. В числе упомянутых руководств — рекомендации Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта (American Heart Association/American Stroke Association — AHA/ASA), в которых применение tPA в указанное временное «окно» относится к классу рекомендаций І. Однако авторы указывают на отсутствие убедительных научных данных в пользу этого положения.
Другие научные сообщества содержат рекомендации более низкого уровня доказательности. В последних публикациях Канадской ассоциации врачей экстренной медицинской помощи (Canadian Association of Emergency Physicians) представлены рекомендации невысокого уровня доказательности относительно неэффективности применения tPA в период >3 ч после развития клиники инсульта. В документе признают отсутствие убедительных данных в пользу клинической эффективности и высокую вероятность осложнений.
Ученые полагают, что до того момента, пока не будут получены данные, подтверждающие безусловное преобладание благоприятных эффектов метода над рисками, следует воздерживаться от каких-либо категоричных рекомендаций либо поощрения применения альтеплазы в период <3 ч после развития симптомов инсульта.
Неопределенность ключевых результатов
Пристальное внимание авторов к изучению данной проблемы обусловлено неопределенностью результатов, полученных в ходе двух клинических исследований эффективности применения tPA в период 3–4,5-часового «окна» при инсульте. Данные исследования ECASS-3 свидетельствуют о позитивном эффекте применения альтеплазы в указанное временное «окно», однако отмечены различия в исходных данных в группах сравнения: в частности, в группе плацебо выявлен более высокий уровень повторных инсультов. Анализ результатов, полученных лишь в когорте пациентов с первичным инсультом, не продемонстрировал какой-либо их статистической значимости, при этом различия в целом между группой tPA-терапии и группой плацебо были еще менее выраженными. Результаты другого исследования IST-3 в действительности показали тенденцию к повышению риска осложнений при применении tPA в период >3 ч после развития инсульта. Данные трактованы как статистически незначимые, однако при этом исследователи использовали 99% доверительный интервал (ДИ), отсутствующий в плане статистического анализа. Для такого вида анализа традиционным является 95% ДИ, при его использовании полученный результат обрел статистическую значимость.
Предметом обсуждения ученых стали также выводы Кокрановского обзора и метаанализа индивидуальных данных пациентов. Оба документа опубликованы в 2014 г. и свидетельствуют об эффективности применения tPA в период 3–4,5-часового «окна». По мнению авторов, ни один из документов не представил точных суммарных данных по применению указанной схемы с исчерпывающей доказательной базой. Проблема заключается в том, что данные публикаций по итогам клинических исследований не всегда соответствуют сформулированным выводам. Кроме того, выходят новые обзоры, обобщающие выводы исследований, которые могут дополнительно усугубить смысловые расхождения и ошибки перевода.
Авторы исследования IST-3 — ученые из Эдинбургского университета (University of Edinburgh), Великобритания, отмечают, что проблему не стоит сводить к тому, что тромболизис эффективен в течение 3 ч после инсульта, а уже на первой минуте после истечения 3-часового «окна» теряет свою эффективность, — следует также учитывать множество других факторов. Ученые признают недостаточную убедительность полученных результатов (отчасти вследствие меньшего количества случаев), в частности, объем данных значительно уступает таковому клинических исследований по применению тромболизиса в кардиологии с участием 60 тыс. пациентов. Метаанализ всех данных свидетельствует, что для инсультов средней тяжести (11 баллов по шкале инсульта Национального института здоровья) на каждые 100 пациентов, которым проводили тромболитическую терапию в течение первых 3 ч после инсульта, количество больных с положительным исходом заболевания увеличивается на 10 человек. При проведении тромболизиса в период 3–4,5-часового «окна» клиническое преимущество уменьшается на 5 человек. При более легких формах инсульта преимущества терапии менее выражены; таким образом, нецелесообразно подвергать этих пациентов дополнительному риску кровотечений.
Объединенная группа исследователей по применению тромболизиса при инсульте (Stroke Thrombolysis Trialists’ Collaborative Group) предпринимает необходимые шаги по идентификации всех значимых факторов и разработке удобного в клинической практике калькулятора по оценке показателя «риск/польза» при принятии решения о применении тромболитической терапии у пациентов с инсультом.
Защита рекомендаций AHA/ASA
Вместе с тем эксперты AHA/ASA отстаивают свои рекомендации, аргументируя тем, что их руководство основано на синтезе накопленного опыта нового направления в неврологии и существующего массива научных данных. Отмечено, что рекомендации по применению tPA в период 3–4,5 ч соответствуют уровню доказательности В, указывающему на вероятность усиления либо ослабления достоверности имеющихся положений по результатам проведения дальнейших исследований. Авторы рекомендаций подтвердили готовность к рассмотрению новых данных и доработке рекомендаций.
Эксперты AHA/ASA отметили также следующее касательно представленной работы.
Опубликованный в BMJ обзор не выделяет когорту пациентов, на которую ориентированы рекомендации AHA/ASA. Указанные рекомендации по применению альтеплазы в период временного «окна» 3–4,5 ч после инсульта касаются конкретной популяции пациентов. Эта популяция включает лиц в возрасте <80 лет, без выраженного неврологического дефицита, не принимающих антикоагулянтные препараты, без признаков обширного поражения мозга, по данным нейровизуализации, а также без перенесенного в прошлом инсульта и сопутствующего сахарного диабета. Именно такая популяция пациентов включена в исследование ECASS-3, результаты которого стали основой для разработки клинических рекомендаций AHA/ASA. В опубликованной научной статье ссылаются на данные исследования IST-3, однако без пояснений относительно нерелевантности полученных результатов для группы пациентов, идентифицированных в указанных рекомендациях.
В статье представлен анализ лишь смертности вследствие геморрагической трансформации, а не от всех причин. Рабочая группа по рекомендациям AHA/ASA при анализе соотношения «риск/польза» при применении тромболизиса в период 3–4,5-часового «окна» после инсульта рассматривала смертельные исходы от всех причин. Экспертами также оценен риск для пациентов в случае неприменения tPA в период 3–4,5 ч после события, в том числе развитие в дальнейшем тяжелой инвалидизации и даже инсульт-опосредованной смерти.
Несмотря на определенные ограничения в опубликованной статье, эксперты AHA/ASA выражают согласие с призывом к проведению независимого и прозрачного анализа всего массива научных данных. Уровень доказательности В в действующих рекомендациях относительно тромболизиса в период 3–4,5-часового «окна» указывает на потребность в дополнительных исследованиях и аналитической обработке результатов.
- Hughes S. (2015) Thrombolysis after 3 hours in stroke needs review? Medscape, 20 March (http://www.medscape.com/viewarticle/841808).
Ольга Федорова
