Исследователи из Дартмутского колледжа (Dartmouth College), Гановер, США, в ходе изучения клеточного деления у плодовых мушек семейства Drosophila выявили механизм, который может углубить понимание механизма возникновения молекулярных ошибок, способствующих появлению на свет детей с синдромом Дауна у поздно родящих женщин.
Результаты исследования впервые продемонстрировали механизм обновления белковых связей в незрелых яйцеклетках (ооцитах 1-го порядка) после ДНК-репликации, а также исключительное значение выявленного замещения белковых «скрепок» в яйцеклетках для поддержания стабильности мейотического сцепления в течение продолжительного времени.
Результаты исследования опубликованы в журнале «PLOS Genetics».
В процессе старения организма женщины возрастные изменения развиваются также в ее яйцеклетках, у женщины в возрасте >35 лет риск зачатия ребенка с синдромом Дауна возрастает критически. Бо`льшая часть таких «дефектных» беременностей является следствием сбоев в процессе, носящем название мейоза, — специфического типа клеточного деления, в результате которого образуются гаметы, или половые клетки (сперматозоиды или яйцеклетки). Ошибки в ходе мейоза могут стать причиной формирования гамет с неправильным числом хромосом. Одним из вариантов таких хромосомных ошибок является синдром Дауна, при котором плод наследует три копии 21-й хромосомы — так называемая трисомия 21.
Ошибки расхождения хромосом в ооцитах 1-го порядка — основная причина формирования врожденных дефектов и патологического прерывания беременности в человеческой популяции. Ко времени достижения женщиной возраста 35–40 лет вероятность зачатия плода с дефектным числом хромосом превышает 30%. Данное явление известно как материнский возрастной эффект, и хотя оно достаточно хорошо отражено в научной медицинской литературе, ученые находятся лишь в начале пути понимания ключевых механизмов, лежащих в основе данного процесса.
Точное хромосомное разделение в процессе мейоза зависит от специфического белкового скрепления, или сцепления, удерживающего вместе сестринские хроматиды, являющиеся идентичными копиями реплицированных хромосом. Последние данные из Дартмутского колледжа и других научно-исследовательских лабораторий свидетельствуют, что сила мейотического сцепления со временем ослабевает, способствуя развитию материнского возрастного эффекта.
Общепринятой является концепция, что в нормальных условиях мейотическое сцепление устанавливается единожды — в процессе ДНК-репликации в незрелых яйцеклетках. Это означает, что предпосылкой безошибочного разделения хромосом следует считать сохранение продолжительной (вплоть до наступления менопаузы) интактности мейотического сцепления, сформированного в фетальный период развития женского организма. Постепенное снижение силы сцепления по мере старения женского организма рассматривают в качестве фактора, способствующего возникновению феномена материнского возрастного эффекта.
Вместе с тем ученые из Дартмута и других исследовательских центров сосредоточили усилия на подтверждении возможности сохранения интактности исходного белкового сцепления в мейотических хромосомах, сформированного в фетальных ооцитах, в течение хотя бы 5 лет — периода, менее продолжительного, чем 25-летний срок, предшествующий периоду резкого повышения риска дефектного расхождения хромосом.
Альтернативной версией является концепция, утверждающая, что сохранность мейотического сцепления — активный процесс, использующий специфическую программу «омоложения» для установки новых белковых сцеплений в течение продолжительного времени существования яйцеклеток до момента овуляции.
Авторы в 2003 г. установили, что плодовые мушки семейства Drosophila могут быть использованы в исследованиях с целью выяснения причины повышения частоты ошибок в процессе клеточного деления по мере старения яйцеклеток. В данном исследовании ученые исследовали гипотезу о наличии у ооцитов программы активного «омоложения» белкового сцепления. Авторы овладели техникой подавления белков сцепления в ооцитах плодовых мушек в период, следующий за формированием нормального мелодического сцепления после репликации ДНК и предшествующий моменту созревания яйцеклетки и овуляции. Полученные результаты свидетельствуют, что при подавлении таким образом специфических белковых «скрепок», сцепление разрушалось преждевременно и разделение хромосом происходило в момент мейотического деления.
В работе впервые продемонстрировано, что в нормальных физиологических условиях в ооцитах после мейотической ДНК-репликации формируется генерация новых белковых связей, установлено также, что данное обновление белковых «скрепок» играет ключевую роль в сохранении и поддержании мейотического сцепления в течение продолжительного периода.
Пока остается неясным, имеет ли место подобная программа «омоложения» мейотического сцепления в ооцитах у млекопитающих, вместе с тем, по мнению авторов, сложно представить, что при наличии указанного механизма у плодовых мушок, активно обеспечивающего целостность белкового сцепления в течение короткого периода (6 дней), подобная программа отсутствует у млекопитающих, нуждающихся в поддержании стабильности белкового сцепления в ооцитах в течение намного более продолжительного периода (месяцы и годы).
Происходящее в нормальных условиях обновление сцепления в ооцитах плодовых мушек является достаточным для обеспечения точного хромосомного деления. Однако при применении экспериментальных техник, способствующих форсированному старению яйцеклеток, сцепление разрушается преждевременно, до компенсаторного замещения новыми белковыми соединениями, с последующим нарушением процесса расхождения хромосом.
Полученные данные дают основание предполагать, что если подобный механизм обновления мейотического сцепления действует и в ооцитах человека, эффективность данного процесса может снижаться с возрастом. По мнению ученых, дефекты сцепления могут становиться более выраженными у женщин старшего возраста не столько вследствие разрушения изначально сформированных белковых связей, сколько из-за неспособности программы «омоложения» обеспечивать формирование новых белковых «скрепок» с интенсивностью, адекватно восполняющей их потери.
Дальнейшие исследования в данном направлении будут способствовать углублению понимания развития хромосомных дефектов у поздно родящих женщин.
Dartmouth College (2014) Molecular mechanisms of birth defects among older women: Why older women can have babies with Down Syndrome. ScienceDaily, September 11 (http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140911135440.htm)Weng K.A., Jeffreys C.A.,
Bickel S.E. (2014) Rejuvenation of Meiotic Cohesion in Oocytes during Prophase I Is Required for Chiasma Maintenance and Accurate Chromosome Segregation. PLoS Genet., 10(9): e1004607.
Ольга Федорова
