Известно, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) эффективны при лечении широкого спектра заболеваний — от простуды до артрита. Однако в ходе нового исследования ученые из Медицинской школы при Университете Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine), Балтимор, США, выявили, что длительный и бесконтрольный прием этих безрецептурных препаратов может привести к серьезным проблемам вследствие изменения активности мембранных ферментов. Результаты работы представлены в журнале «Cell Reports».
В процессе изучения побочных эффектов нового препарата ученые стремятся определить нормальные белки организма, которые имеют максимальное сходство с белком, который является точкой приложения лекарственного вещества. Однако в данном случае белки клеточной мембраны не имеют ничего общего с белком-мишенью НПВП. В частности, изучали влияние препаратов на состояние ферментов, присутствующих в клеточной мембране и действующих в качестве «клеточных ножниц». Данные ферменты, известные как ромбовидные протеазы, разделяют полипептидную цепь, отделенные белки высвобождаются из клеточной мембраны и становятся сигнальными молекулами для других клеток.
В ходе предыдущих исследований ученые установили, что вероятность высвобождения каждой отдельной молекулы зависит от ее стабильности — чем стабильнее белок, тем позже он буде вырезан из полипептидной цепи. Ученые под руководством доктора Синиса Урбан (Sinisa Urban) обрабатывали клетки человека химическими составами, повышающими гибкость клеточной мембраны, или изменяли ее форму. Цель исследователей — определение выборочной активности ромбовидных протеаз при изменении структуры белка. Как и предполагалось, изучаемые ферменты выбирали своей целью белки, по отношению к которым обычно не проявляют активности, в частности предшественник β-амилоида и сигнальный протеин δ.
Поскольку многие лекарственные препараты способны проникать сквозь клеточные мембраны, исследователи задались целью установить, воздействует ли данный процесс на активность ромбовидных протеаз и их способность распознавать менее стабильные молекулы. Известно, что применение такого НПВП, как флурбипрофен, способствует изменению активности фермента γ-секретаза, что приводит к высвобождению предшественника β-амилоида с образованием большого количества коротких пептидных цепей, которые при попадании в мозг могут провоцировать развитие болезни Альцгеймера.
В ходе исследования культуры клеток обрабатывали различными НПВП — флурбипрофеном, индометацином и сулиндаком. Использовали концентрации, эквивалентные содержанию веществ, которые можно выявить в крови у пациентов при применении препаратов в высоких дозах. Установлено, что активность ромбовидных протеаз в указанных условиях изменялась так же, как и при обработке культуры клеток химическими реагентами — они высвобождали предшественник β-амилоида и на сигнальный протеин δ. При воздействии на клетки таких безрецептурных НПВП, как ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и напроксен, активность протеаз изменялась незначительно.
Анализ показателей клеточных мембран послужил основанием для вывода о том, что наиболее агрессивные химические вещества способствуют снижению температуры плавления мембран с дальнейшим изменением активности ромбовидных протеаз. По мнению авторов, ряд побочных эффектов НПВП может быть обусловлен их воздействием на клеточные мембраны и ферменты. Основным результатом данной работы можно считать подтверждение возможного использования ромбовидной протеазы в ходе дальнейших исследований в качестве предиктора потенциального негативного воздействия химического вещества на состояние клеточной мембраны.
Iyer S. (2014) Anti-Inflammatory drugs affect unwanted cellular processes; drug developers should be more aware of NSAIDs’ side effects. Medical Daily, August 21 (www.medicaldaily.com/anti-inflammatory-drugs-affect-unwanted-cellular-processes-drug-developers-should-be-more-299048).
Юлия Котикович
