Обычная вирусная инфекция и особенности ее воздействия на иммунную систему могут помочь объяснить, почему у некоторых людей развиваются аутоиммунные нарушения — потенциально опасные процессы, направленные на собственные ткани организма. Долгое время существовало предположение, что вирусные инфекции могут служить триггерами аутоиммунных заболеваний. Так, теория о наличии потенциальной взаимосвязи между аутоиммунными заболеваниями и вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) была впервые высказана учеными в 1971 г., после проведения обсервационного исследования, в ходе которого они обратили внимание на то, что у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) повышен уровень антител к данному вирусу.
Однако ВЭБ, также известный как вирус герпеса человека 4-го типа, является убиквинарным, он, проникнув в организм через эпителий верхних дыхательных путей, в латентном состоянии присутствует в В-лимфоцитах 90–95% взрослого населения. Наиболее значимые доказательства получены о наличии взаимосвязи между данным вирусом и развитием рассеянного склероза (РС) и СКВ — положительный серологический результат отмечается у 99% пациентов. Однако этот факт свидетельствует лишь о том, что развитию изучаемых патологий часто предшествует инфицирование. В данном процессе должны принимать участие и другие факторы, которые исследователи со всего мира систематизируют, в надежде разгадать эту сложную эпидемиологическую и молекулярную головоломку.
В-лимфоциты и «ошибочное ведение огня»
Десятилетие назад австралийский ученый Майкл П. Пендер (Michael P. Pender) из Университета Квинсленда (University of Queensland) опубликовал свою гипотезу о том, что хронические аутоиммунные заболевания являются результатом инфекционной аутореактивности В-лимфоцитов, развившейся после инфицирования ВЭБ. Он отметили, что уже существует множество эпидемиологических доказательств того, что ВЭБ предшествует развитию как СКВ, так и РС — двух совершенно различных патологий.
Большинство специалистов, которые заинтересовались данной гипотезой, полагали, что указанная взаимосвязь основана на принципах молекулярной мимикрии, при которой структуры центральной нервной системы или двухцепочечная ДНК распознаются иммунной системой как компоненты ВЭБ, что приводит к «ошибочному ведению огня» и повреждению органов и систем.
Однако доктор М.П. Пейнер полагал, что молекулярную мимикрию может вызывать не любой вирус или бактерия, а связь с ВЭБ была выявлена не только из-за того, что он чрезвычайно распространен. ВЭБ — уникальный микробный агент, он является единственным вирусом, способным выживать внутри В-лимфоцитов, индуцируя клональную экспансию и ингибируя апоптоз.
Вирусная стратегия
Человечество в течение тысячелетий знакомо с ВЭБ. Доктор Марк С. Хорвитц (Marc S. Horwitz) из Университета Британской Колумбии (University of British Columbia), Канада, отмечает, что внутриклеточное пожизненное пребывание вируса после инфицирования является путем его приспособления для выживания. Однако В-лимфоциты — не лучшее «убежище», поскольку эти клетки часто и быстро обновляются, в отличие от большинства других тканей организма. Именно по этой причине основной стратегией ВЭБ является удержание пораженных клеток в живом состоянии и стимулирование синтеза низкого уровня интерферона, позволяющего скрываться от атак иммунной системы. Когда же иммунная система выявляет множество новых угроз, ее реакция может быть чрезмерной и способствовать развитию аутоиммунной патологии.
Участие Т-лимфоцитов
В ходе множества эпидемиологических исследований ученые выявили схожие компоненты в развитии большинства аутоиммунных заболеваний. При нормальном состоянии организма, ВЭБ контролируется цитотоксическими CD8+-клетками. Доктор М.П. Пейнер в ходе своих поздних исследований предположил, что ВЭБ является триггером аутоиммунной патологии только у тех людей, у которых генетически определен дефицит CD8+-клеток.В1980 г. стало известно, что у пациентов с аутоиммунными патологиями уменьшено абсолютное и относительное количество CD8+-клеток в периферической крови и повышено соотношение CD4/CD8. Все эти показатели строго генетически детерминированы. Когда человек с подобными генетическими особенностями инфицируется ВЭБ, большое количество клеток, содержащих вирус, остаются в системе кровообращения. Эти клетки являются аутореактивными, способными синтезировать потенциально патогенные антитела, которые затем попадают в различные органы и приводят к синтезу специфичных антител.
Вопрос возраста
В развивающихся странах практически 100% инфицирование ВЭБ наблюдается уже в возрасте 3 лет. В большинстве случаев оно бессимптомно или проявляется незначительными клиническими признаками. Однако в развитых странах, например в Дании, вероятно, из-за лучших санитарно-гигиенических условий, только у 50% детей в возрасте 10 лет определяются антитела к вирусу. Специалисты указывают, что наиболее серьезные последствия отмечаются при инфицировании в подростковом возрасте (ВЭБ манифестирует как инфекционный мононуклеоз). Причиной этого является тот факт, что у здорового человека в 2 года в 3 раза больше CD8+-клеток, чем в 15 лет. Поэтому инфицирование в подростковом возрасте индивидуума с генетически обусловленным дефицитом данных клеток может спровоцировать каскад аутоиммунных реакций.
Другим не менее важным предрасполагающим фактором является место проживания. Давно известно, что чем дальше человек проживает от экватора, тем выше у него риск развития РС и, по всей видимости, ревматоидного артрита и сахарного диабета 1-го типа. Вероятней всего, это связано с тем, что 1 ч дополнительного пребывания под солнцем в течение 2 нед приводит к увеличению количества CD8+-клеток на 35%.
Оценка доказательств
Даже находясь в латентном состоянии в В-лимфоцитах, ВЭБ продолжает экспрессировать небольшое количество специфических протеинов. В ходе нескольких исследований ученые пытались доказать наличие взаимосвязи между развитием аутоиммунных процессов и вирусом, изучая концентрацию этих белков, однако из-за небольшого количества исходного материала полученные результаты были неоднозначны. Поэтому группа ученых Университета Абердина (University of Aberdeen), Великобритания, провели систематический обзор литературы и метаанализ 25 исследований по типу случай — контроль, в которых изучали факторы, влияющие на развитие СКВ.
В 15 исследованиях, вошедших в метаанализ, были доступны данные о частоте серопозитивных случаев к выявленным эпизодам наличия капсидных антигенов ВЭБ. В целом серопозитивные результаты отмечали у 95% пациентов с СКВ и у 88,7% участников контрольной группы. Ученые отметили, что выявленные различия являются статистически значимыми, а относительный риск (ОР) развития СКВ у пациентов, ранее инфицированных ВЭБ, составляет 2,08 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,15–3,76, р=0,02). При наличии у больных антител к капсидным антигенам ВЭБ ОР составляет 5,05 (95% ДИ 1,95–13,13; р=0,0009).
Ученые отмечают, что исследования, вошедшие в метаанализ, характеризуются некоторой неоднородностью, и потому полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью. Тем не менее, они полагают, что гипотеза о том, что инфицирование ВЭБ играет важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, является доказанной. Однако это вовсе не означает, что ВЭБ вызывает СКВ, РС или ревматоидный артрит. В настоящее время не выявлено никаких агрессивных агентов, синтезируемых под влиянием вируса, которые были бы способны нарушать работу иммунной системы. Скорей всего, ВЭБ является сопутствующим фактором, который в определенных условиях может способствовать развитию патологии.
- Hanlon P., Avenell A., Aucott L. et al. (2014) Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus. Arthr. Res. Ther., Jan. 06 [Epub ahead of print].
- Pender M.P. (2012) CD8+ T-Cell Deficiency, Epstein-Barr virus infection, vitamin D deficiency, and steps to autoimmunity: a unifying hypothesis. Autoim. Dis., DOI: 10.1155/2012/189096.
- Walsh N. (2014) Autoimmunity and a Wily Virus: is there a link? MedPage Today, Jan. 14 (www.medpagetoday.com/Rheumatology/GeneralRheumatology/43797).
Юлия Котикович
