Генетически детерминированная вариабельность экспрессии гена глицинаминотрансферазы (ГАТМ) может ассоциироваться с различиями в подверженности развитию статин-индуцированной миопатии. Данные получены в ходе генетического исследования, результаты которого опубликованы в журнале «Nature».
Статины успешно доказали свою эффективность, и в настоящее время широко назначаются с целью снижения уровня липопротеинов низкой плотности в плазме крови и, соответственно, снижения кардиоваскулярного риска. Вместе с тем, данный класс препаратов обладает способностью несколько повышать риск развития клинически значимой миопатии и сахарного диабета 2-го типа.
Как сообщалось в более ранних работах, генетические различия, влияющие на метаболизм аторвастатина и розувастатина в печени, могут быть причиной значительных вариаций плазменных концентраций препаратов у различных пациентов даже с учетом соблюдения соответствующего дозового режима. Селективный скрининг с целью выявления данного специфического полиморфизма может способствовать снижению риска развития миопатии или других побочных реакций статинов.
В новом исследовании ученые из научно-исследовательского института биотехнологий Sage Bionetworks в Сиэтле, США, разработали инновационный тест для более точного определения генетически детерминированной токсичности статинов.
Авторы вырастили культуры лимфобластных клеток от 480 участников клинического исследования по симвастатину. Впоследствии проведен скрининг клеток при воздействии симвастатина с целью выявления ассоциации генотипа и уровней генной экспрессии и определения дополнительных целей при проведении статинотерапии.
Генетические маркеры, связанные с развитием миопатии и холестериновым обменом
Выявлено 6 локусов экспрессии количественных признаков, взаимодействующих при воздействии симвастатина. Одним из них является rs9806699 — cis-локус экспрессии количественных признаков гена ГАТМ. ГАТМ кодирует образование и скорость лимитирующего фермента, участвующего в синтезе креатина, который, в свою очередь, играет важную роль в депонировании макроэргических соединений и энергообеспечении мышц.
Впоследствии выявлена значительная ассоциация экспрессии локуса ГАТМ и снижения риска развития статин-индуцированной миопатии в двух независимых популяциях. Проведенный метаанализ в двух популяциях продемонстрировал относительный риск 0,6 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,45–081; p=6·10–4) для вероятности развития статин-индуцированной миопатии у пациентов — носителей локуса rs9806699 по сравнению с лицами, не являющимися носителями данного гена.
Дополнительным доказательством роли ГАТМ в качестве маркера функциональной связи между снижением уровня холестерина под воздействием статинов и подверженностью развитию статин-индуцированной миопатии является то, что подавление ГАТМ в культурах клеток гепатоцитов приводит к ослаблению транскрипционного ответа на снижение уровня стероидов.
Полученные данные свидетельствуют о возможной ассоциации ГАТМ с метаболизмом холестерина. Подавление ГАТМ ассоциируется также с уменьшением накопления аполипопротеина В (апоВ) — основного структурного белка липопротеинов низкой плотности — в обеих клеточных культурах (р<0,05). Вместе с тем, не выявлено изменений уровней апоА1 — основного структурного белка липопротеинов высокой плотности.
В целом, исследование предоставило данные о возможности выявления функционально значимых генных эффектов путем применения инновационных методик клеточно-опосредованного скрининга влияния генов на транскрипционную экспрессию под воздействием проводимой медикаментозной терапии.
- Barclay L. (2013) Genetic marker may identify risk for statin-induced myopathy. HeartWire, September 6 (http://www.theheart.org/article/1580751.do).
- Mangravite L.M., Engelhardt B.E., Medina M.W. et al. (2013) A statin-dependent QTL for GATM expression is associated with statin-induced myopathy. Nature, August 28 [Epub ahead of print].
Ольга Федорова
