Результаты нового исследования подтвердили связь развития бокового амиотрофического склероза (БАС) и нарушений белкового синтеза в клетках, а также определили возможные направления в развитии терапевтических подходов.
Ученым из Научно-исследовательской детской клиники Св. Джуда Колорадского университета в Боулдере (St. Jude Children’s Research Hospital and the University of Colorado), США, удалось связать возникновение генных мутаций, способствующих развитию БАС и других нейродегенеративных заболеваний, и процессы токсического накопления некоторых белков и молекул в клетках, в том числе нейронах. В работе, опубликованной в журнале «Cell» 15 августа 2013 г., предложены новые подходы в лечении больных этими тяжелыми заболеваниями.
Полученные данные впервые продемонстрировали роль гена VCP в разрушении и элиминации белка и молекул РНК, аккумулирующихся во временных структурах под названием РНК-гранулы. РНК выполняет целый ряд самых разнообразных функций, в том числе белкового синтеза, РНК-гранулы обеспечивают нормальное функционирование РНК.
При развитии БАС и при похожих дегенеративных заболеваниях процесс агрегации и элиминации РНК-гранул нарушен — белки и РНК, ассоциированные с гранулами, накапливаются в нейронах. В исследовании показан механизм воздействия мутации VCP на данный процесс и развитие нейродегенеративных заболеваний.
По мнению авторов, результаты исследования имеют большое значение для объяснения патофизиологических процессов, объединяющих весь спектр нейродегенеративных заболеваний, включающий БАС, лобно-височную деменцию и подобные им заболевания с поражением мозга и костно-мышечной системы, объединенных под названием «мультисистемная протеинопатия».
БАС, известный также в англоязычных странах как болезнь Лу Герига, ежегодно выявляют у десятков тысяч людей, в частности в США данное заболевание ежегодно диагностируют в среднем у 5600 американцев. Болезнь характеризуется разрушением мотонейронов головного и спинного мозга, в том числе ответственных за акт дыхания. Эффективного лечения БАС в настоящее время не существует, и обычно больные умирают в течение 5 лет.
Ценность данного исследования заключается в создании объединенной гипотезы механизма воздействия различных генных мутаций на стресс-гранулы, что предполагает возможность достижения эффективного лечения нейродегенеративных заболеваний в результате выяснения динамики стресс-гранул.
В предыдущей работе ученые идентифицировали мутацию VCP в качестве причины возникновения БАС и родственных протеинопатий. Однако до настоящего времени было мало что известно о механизмах развития заболевания вследствие указанной генной ошибки. Выявлена также связь мутации VCP и нарушения РНК-регуляции, которое в предыдущих работах связали с прогрессированием нейродегенеративных заболеваний.
Предмет исследования — класс РНК-гранул, называемых стресс-гранулами. Данные гранулы образуются из белков и РНК под названием м-РНК, аккумулирующихся в цитоплазме клеток в ответ на стресс. Клетки под воздействием стресса избегают излишних энергетических затрат, связанных с синтезом ненужных белков. Стресс-гранулы являются одним из механизмов, используемых клетками для прекращения белкового синтеза до нормализации состояния внеклеточной среды, после чего стресс-гранулы обычно растворяются.
Белки, выявленные в стресс-гранулах, включают РНК-связывающие протеины, такие как TDP-43, FUS, hnRNPA1 и hnRNPA2B1, регулирующие генную активность клетки. Мутации указанных белков также могут быть причиной развития БАС и других подобных заболеваний.
Ген VCP выполняет в клетке множество функций, но он не является РНК-связывающим белком, и до настоящего времени не ассоциировался с образованием стресс-гранул и РНК-процессингом. Полученные данные предлагают новое понимание процесса возникновения заболевания, особо выделяя роль VCP в поддержании здорового состояния клетки.
В работе ученые использовали дрожжевые грибы для идентификации сети из 125 генов, влияющих на формирование и функции стресс-гранул. Функции одного из генов, играющего, очевидно, центральную роль в генной сети — CDC48 — были аналогичны функциям гена VCP. Кроме того, выявлено, что многие из идентифицированных генов вовлечены в процесс под названием аутофагия, используемый клетками для разрушения и утилизации ненужных молекул, в том числе белков. В исследованиях на клетках дрожжевых грибов и клетках млекопитающих показано, что стресс-гранулы элиминируются путем аутофагии — процесса, прекращающегося в случае мутации VCP. Установлено также, что аккумуляция стресс-гранул происходит вследствие мутации либо CDC48, либо VCP.
Ученые полагают, что активация аутофагии с целью нормализации клеточных процессов по избавлению от стресс-гранул может стать основой для новых терапевтических подходов в лечении больных с нейродегенеративной патологией.
Buchan J.R., Kolaitis R.M., Taylor J.P., Parker R. (2013) Eukaryotic stress granules are cleared by autophagy and Cdc48/VCP function. Cell, 153(7): 1461–1474.
St. Jude Children’s Research Hospital (2013) Scientists identify amyotrophic lateral sclerosis disease mechanism. ScienceDaily, August 29 (http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130828131038.htm).
Ольга Федорова
