В течение уже довольно длительного времени ученые признают влияние кишечной микрофлоры на фармакологическую эффективность лекарственных препаратов в организме человека — как активирующее, так и подавляющее. Однако до последнего времени вопрос о механизмах данного влияния оставался открытым. Ученые Гарвардского университета (Harvard University), США, в новой работе, опубликованной в «Science», представили убедительные данные о физиологии происходящих процессов.
Авторы идентифицировали парные гены, обусловливающие, по всей видимости, способность отдельных штаммов бактерий инактивировать известный кардиологический лекарственный препарат, превращая его в неактивное соединение. Определен также способ противодействия процессу инактивации препарата.
Традиционные взгляды на роль кишечной микрофлоры сводятся к их воздействию на процессы пищеварения. Но известно также, что фармакологические эффекты более 40 лекарственных препаратов модифицируются бактериальной флорой кишечника. Несмотря на давно известное явление, отсутствовали данные о видах бактерий, вовлеченных в процесс, и механизмах их воздействия на химические соединения.
С целью уточнения данных вопросов изучен характер взаимодействия кишечных бактерий и наиболее старого и хорошо изученного препарата кардиологического профиля — дигоксина, сердечного гликозида, широко назначаемого больным с сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий.
Дигоксин — один из немногих препаратов, для которого подтвержден инактивирующий эффект кишечной микрофлоры. Группой ученых во главе с Джорджем Линденбаумом (John Lindenbaum) опубликованы результаты о взаимодействии дигоксина и кишечной бактерии еще в 80-х годах прошлого столетия. Тогда был выявлен специфический вид бактерии (Eggertella lenta — E. lenta), ответственный за инактивацию дигоксина.
В последующих работах попытки ученых разработать методику определения возможной инактивации препарата в организме путем лабораторного исследования образцов кишечной микрофлоры не увенчались успехом.
В определенной степени на этом этапе на несколько лет застопорились все работы в данном направлении, и результаты нового исследования находят этому объяснение. Изначально предполагалось, что достаточно лишь определить концентрацию E. lenta в кишечнике пациента для прогноза возможной инактивации лекарственного препарата, однако в действительности все оказалось намного сложней.
В процессе лабораторного культивирования E. lenta — как в присутствии дигоксина, так и без него, — ученые оценивали степень активации определенных генов в присутствии препарата. Выявлены два гена с минимальным уровнем экспрессии в отсутствии препарата и значительным его повышением при добавлении препарата к культуре бактерий. Экспрессия обоих генов обусловливала синтез цитохромов — ферментов, способных конвертировать дигоксин в неактивную форму.
Хотя авторы сдержаны в своих оценках и считают необходимым проведение дальнейших генетических исследований для подтверждения имеющихся результатов, однако дополнительно проведенные экспериментальные исследования подтверждают первоначальные данные. Установлено, что инактивировать дигоксин способен единственный штамм E. lenta — содержащий в своем геноме два гена, экспрессирующих цитохромы в присутствии препарата.
В исследованиях с использованием образцов содержимого кишечника человека, колонии бактерий, способных инактивировать дигоксин, также демонстрировали повышенную экспрессию указанных двух генов.
Полученные данные позволяют утверждать, что для прогноза возможной инактивации лекарственного препарата у конкретного пациента недостаточно определить наличие в кишечном содержимом E. lenta, поскольку колонизацию бактерий выявляют практически во всех образцах человеческого кала. Однако наличие идентифицированных генов в достаточном количестве может быть надежным предиктором возможного метаболизирования лекарственного препарата кишечной микрофлорой.
Кроме разработки прогностического теста относительно возможной инактивации препарата кишечной микрофлорой, авторами разработаны также подходы по возможному блокированию данного процесса.
Ранее в исследованиях было показано, что при выращивании E. lenta на среде, содержащей аминокислоту аргинин, добавление больших количеств аргинина способствовало большей ингибиции инактивации дигоксина.
В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных показано, что у мышей, находящихся на белковой диете с высоким содержанием аргинина, концентрации препарата в плазме крови были значительно выше, чем у мышей, находящихся на безбелковой диете.
По мнению ученых, полученные данные могут быть эффективным способом регулирования кишечного метаболизма, поскольку дают возможность не только прогнозировать, но и предупреждать инактивацию лекарственных препаратов микробной флорой кишечника у больных кардиологического профиля. Возможно, рекомендации по соблюдению определенной диеты или параллельное применение препарата с ингибирующими аргининоподобными свойствами могли бы обеспечить большую степень уверенности в отношении применяемых доз лекарственных препаратов.
Haiser J.H., D. B. Gootenberg D.B., Chatman K. et al. (2013) Predicting and manipulating cardiac drug inactivation by the human gut bacterium Eggerthella lenta. Science, 6143(341): 295–298.
Harvard University (2013) Bacterial blockade: How gut microbes can inactivate cardiac drugs. ScienceDaily, July 26 (www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130725161357.htm).
Ольга Федорова
