В начале 2014 г. биотехнологическая компания Sarepta Therapeutics Inc. планирует представить Управлению по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами США (Food Drug Administration — FDA) препарат для лечения мышечной дистрофии Дюшенна — Eteplirsen — для ускоренной процедуры одобрения.
Мышечная дистрофия Дюшенна является наследственным заболеванием, при котором мутация в гене дистрофина — ключевого белка для формирования и функционального поддержания скелетных мышц — приводит к прогрессирующей мышечной деградации.
Компания Sarepta Therapeutics Inc. разработала субстанцию, позволяющую клеткам, задействованным в белковом синтезе, «обходить» поврежденный участок РНК и продуцировать функционально нормальный белок. Компания планирует представить лекарственный препарат и данные клинических исследований на одобрение FDA в 2014 г. Новое лекарственное средство продемонстрировало выраженные терапевтические эффекты в предыдущих клинических исследованиях.
Мышечная дистрофия Дюшенна — тяжелое заболевание, манифестирующее в детском возрасте и отмечаемое с частотой 1/3500 новорожденных мальчиков. Поскольку дистрофин является основным белком, связывающим миоциты с внеклеточным матриксом структурных белков, дефицит функционального дистрофина приводит к гибели мышечных клеток, что клинически проявляется прогрессирующей мышечной слабостью и выраженной утомляемостью.
Ген дистрофина является самым большим по размеру одиночным геном в человеческом организме и имеет в своей структуре 79 экзонов — изолированных кодирующих фрагментов гена в хромосоме.
Экзоны перемежаются некодирующими фрагментами — интронами. Во время транскрипции считывается вся протяженность гена, содержащая как экзоны, так и интроны. Затем в ходе процессинга фрагменты, считанные с экзонов, соединяются в одну общую последовательность — происходит их сшивка, или сплайсинг, в результате чего формируется зрелая матричная РНК (messenger RNA).
В случае мышечной дистрофии Дюшенна возможны либо выпадение, либо мутация экзона, в связи с чем на данном участке нарушается считывание ДНК гена. Данный генный дефект является причиной синтеза несостоятельного (нефункционального) дистрофина.
Препарат Eteplirsen создан для целевого воздействия на 51-й экзон гена дистрофина, дефект которого выявляют в 13% случаев всех мышечных дистрофий. При данном воздействии становится возможным «пропустить» дефектный 51-й экзон в процессе транскрипции ДНК гена, в то же время обеспечивая формирование правильной последовательности аминокислот белка — дистрофина. Компания проводит также разработку препаратов по воздействию на 45-й, 50-й и 53-й экзоны, а также по изучению терапевтических эффектов препаратов, применяемых в случаях мутаций всех экзонов, установленных для данного заболевания.
Препарат будет представлен FDA в первой половине 2014 г. после ряда переговоров с этой организацией, поскольку он является первым лекарственным средством с данным механизмом действия, планируемым для применения в терапевтической практике.
Ведущие специалисты компании-разработчика считают, что позитивный предварительный ответ FDA дает основание с оптимизмом смотреть в будущее, и надеются, что результаты продолжающихся в настоящее время клинических исследований будут достойными одобрения FDA и достаточными для подачи заявки на регистрацию нового лекарственного средства для выхода на рынок (New drug application — NDA). Планируется интенсивная совместная работа со специалистами FDA для подготовки соответствующей заявки в первой половине 2014 г. на фоне продолжения подготовки заключительной стадии клинических испытаний препарата и производственных мощностей.
Хотя результаты клинических испытаний показали, что дети с мышечной дистрофией Дюшенна после еженедельного внутривенного введения препарата в течение 1 ч стали проходить расстояние, значительно превышающее таковое до начала лечения, представители компании Sarepta Therapeutics Inc., прежде всего, полагаются на полученные данные о повышении уровня функционального дистрофина в мышцах в среднем на 47% на фоне лечения препаратом. Отдельной проблемой является небольшой объем клинических исследований, что может повлиять на получение одобрения FDA по ускоренной процедуре.
Поскольку речь идет о спасении жизней — пациенты с данным заболеванием обычно не доживают до 25–30-летнего возраста — специалистам FDA придется принимать непростое решение в отношении регистрации препарата, представляющего новый класс лекарственных средств, по ускоренной процедуре.
Фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK) также работает над созданием нового лекарственного препарата с целевым воздействием на 51-й экзон и в настоящий момент проводит ІІІ фазу клинических испытаний препарата и продолжает набор пациентов. Технология создания препарата компании GSK отличается от таковой компании Sarepta Therapeutics Inc., вместе с тем результаты разработок являются идентичными — препараты обеспечивают пропуск поврежденного экзона гена дистрофина при транскрипции ДНК и синтез полноценного белка дистрофина.
Weiss J. (2013) Sarepta to submit inventive muscular dystrophy drug, eteplirsen, for FDA approval early next year. Medical Daily, July 24 (www.medicaldaily.com/articles/17712/20130724/sarepta-muscular-dystrophy-drug-eteplirsen-fda-approval.htm).
Ольга Федорова
