Группа ученых из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego), США, синтезировала ряд новых химических соединений, являющихся точным подобием естественных биологических веществ организма, обеспечивающих регуляцию артериального давления (АД). Наиболее удачные из них обещают стать в буквальном смысле ключом к решению проблемы эффективного контроля АД, «выключая» патологические пути активации повышения АД.
В работе, результаты которой опубликованы онлайн в «Bioorganic & Medicinal Chemistry», ученые исследовали свойства белка под названием катестатин, связывающего никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР), присутствующие в нервных клетках. По результатам структурного анализа создана фармакофорная модель его активных центров. Затем проведен скрининг электронной библиотеки активных химических соединений с целью поиска молекул, соответствующих данному 3D-«слепку». Полученные in silico (в результате компьютерного моделирования) научные находки в дальнейшем применены в лабораторных исследованиях, вследствие чего открыты соединения, эффективно снижающие повышенное АД.
По мнению ученых, успех примененной методики фармакофорного поиска подтвердил эффективность компьютерного пространственного моделирования в процессе создания потенциально новых лекарственных молекул.
Фармакофорные подходы стали одним из основных инструментов в создании новых лекарственных препаратов после векового периода развития. Фармакофор — это набор пространственных и электронных признаков, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий со специфической биологической мишенью, которые могут вызывать (или блокировать) ее биологический ответ. Для улучшения фармакофорного моделирования созданы лиганд-базовые и структурно-базовые методики, которые успешно и широко применяются в виртуальном скрининге, инновационном дизайне и оптимизации активных химических соединений.
Полученные результаты — путь к созданию синтетических аналогов катестатина, которые позволят использовать для регуляции АД естественные для организма механизмы. Данные аналоги могут стать в итоге эффективным терапевтическим инструментом в лечении артериальной гипертензии или автономных дисрегуляторных расстройств.
Научные разработки могут привести к появлению принципиально нового класса антигипертензивных препаратов. Артериальная гипертензия в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний, поражая около 1/3 взрослого населения во всем мире. При отсутствии адекватного лечения и эффективного контроля АД артериальная гипертензия приводит к глубоким сосудистым повреждениям, являясь основным фактором риска развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта и хронической почечной недостаточности.
Несмотря на статус артериальной гипертензии как основного и наиболее опасного фактора кардиоваскулярного риска, применение современных классов антигипертензивных препаратов согласно последним руководствам и рекомендациям обеспечивает эффективный контроль АД лишь у части больных. Кроме того, большинство антигипертензивных препаратов вызывают ряд выраженных побочных эффектов, что ограничивает их применение у лиц с коморбидными состояниями. С целью усиления терапевтического потенциала антигипертензивной терапии ученые намерены использовать в разработке новых лекарственных препаратов лигандсвязывающие свойства белка катестатина. Катестатин выполняет функции «голкипера» в процессе синтеза катехоламинов — гормонов, поступающих в кровь при физической или эмоциональной нагрузке и вызывающих повышение АД.
С учетом ранее полученных данных о структуре катестатина, учеными выявлены активные центры белка, ответственные за связывание с нАХР, по принципу пространственного структурного соответствия «ключ-замок». С этой целью создана 3D-модель наиболее важных центров связывания катестатина — так называемая фармакофорная модель. Затем для селекции молекулярных структур, соответствующих структуре выявленных центров, проведен скрининг молекулярных соединений по базе Open NCI Database. В результате скрининга выбраны 7 наиболее подходящих соединений, отвечающих всем требованиям.
Для оценки их воздействия на синтез катехоламинов проведены исследования на живых клетках. Наиболее эффективное соединение (TKO-10-18) протестировано в экспериментальном исследовании на гипертензивных мышах. Результаты исследования на животных продемонстрировали антигипертензивный эффект нового соединения, сопоставимый с эффектом катестатина.
Изучение молекулярной структуры катестатина позволило открыть семейство небольших органических соединений с сохраненными свойствами катестатина и физиологической специфичностью.
Ученые убеждены, что дальнейшие работы по усовершенствованию открытых соединений послужат созданию принципиально нового класса антигипертензивных соединений с высоким терапевтическим потенциалом в достижении эффективного контроля АД.
Tsigelny I.F., Kouznetsova V.L., Biswas N. et al. (2013) Development of a pharmacophore model for the catecholamine release-inhibitory peptide catestatin: Virtual screening and functional testing identify novel small molecule therapeutics of hypertension. Bioorganic & Medicinal Chemistry, July 8 [Epub ahead of print].
University of California, San Diego (2013). New key to ‘switching off’ hypertension. ScienceDaily, July 23 (www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130722152613.htm).
Yang S.Y. (2010) Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances. Drug Discov. Today. 15(11–12): 444–450.
Ольга Федорова
