Как известно, медикаментозную терапию мигрени можно разделить на 2 категории — лечение острых приступов мигрени и превентивную терапию. Целью терапии острых приступов является устранение головной боли и других симптомов, ассоциированных с острой мигренозной атакой. Главной целью превентивной терапии принято считать снижение частоты возникновения, степени тяжести и уменьшение длительности приступов мигрени.
В профилактическом лечении мигрени могут применять противоэпилептические препараты. Их эффективность можно объяснить действием на ноцицептивную и другие системы, вовлеченные в патогенез мигрени. Механизм действия вальпроатов включает ингибирование ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)-трансаминазы и блокаду потенциалзависимых натриевых каналов и кальциевых каналов T-типа. Предположительно, такое воздействие на ионные каналы и биохимическая модуляция нейрональной возбудимости позволяют вальпроатам проявлять антимигренозное действие.
24 июня 2013 г. Кокрановская проблемная группа по составлению систематических обзоров «Боль, паллиативная помощь и поддерживающее лечение» (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group) обновила результаты систематического обзора рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по эффективности и переносимости вальпроатов в профилактике эпизодической мигрени. Главной целью обновления обзора являлось формирование выводов по эффективности/безопасности препарата с учетом новой поступающей информации от новых РКИ, опубликованных с 2007 г.
Поиск РКИ в различных базах данных позволил выделить 10 клинических испытаний, соответствующих критериям включения и подходящих для дальнейшего анализа, 4 — с применением вальпроата семинатрия (вальпроевая кислота + вальпроат натрия) и еще 6 — вальпроата натрия.
Основной конечной точкой были частота головных болей, клинический ответ (≥50% редукция в частоте головных болей), качество жизни и нежелательные явления.
Вальпроаты в сравнении с плацебо
Анализ вошедших в обзор РКИ с применением вальпроата семинатрия показал, что эффективность активного лечения относительно частоты приступов мигрени значительно превышала таковую у группы плацебо (относительный риск (ОР) 3,34; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,46–7,62). Анализ свидетельствовал о практически 2-кратном повышении шанса достичь ≥50% редукции в частоте головных болей при приеме вальпроата семинатрия в сравнении с плацебо.
Более детальная оценка эффективности вальпроата семинатрия показала:
- процент пациентов, ответивших на терапию вальпроатом семинатрием, составил 42% (30–66%);
- процент пациентов, ответивших на плацебо, составил 21% (14–24%);
- ОР для клинического ответа в группах активной терапии в сравнении с плацебо находился на уровне 2,18 (95% ДИ 1,28–3,72), то есть шанс получить клинический ответ при приеме вальпроата семинатрия был в 2,18 раза выше, чем при применении плацебо;
- число пациентов, которых необходимо пролечить для достижения одного дополнительного случая клинического ответа (number needed to treat — NNT) для вальпроата семинатрия в сравнении с плацебо составило 4 (95% ДИ 2–11).
В наиболее крупном из рассматриваемых РКИ достоверные различия в эффективности между группой активной терапии и плацебо не отмечены.
Что касается вальпроата натрия, анализ РКИ показал значимое снижение частоты возникновения головных болей в группе активной терапии по сравнению с группой плацебо за 28-дневный период (разность средних –4,31; 95% ДИ –8,32… –0,30), то есть клинически исследователи регистрировали сокращение количества головных болей приблизительно на 4 случая за 28 дней наблюдения.
В плане клинического ответа, терапия вальпроатом натрия продемонстрировала значимо более высокую эффективность в сравнении с плацебо (ОР 4,67; 95% ДИ 1,54–14,14). Более детально проведенный анализ показал, что:
- 50% пациентов ответили на терапию вальпроатом натрия;
- 18% пациентов ответили на терапию плацебо;
- ОР для клинического ответа при сравнении вальпроата натрия с плацебо составил 2,83 (95% ДИ 1,27–6,31);
- NNT для вальпроата натрия в сравнении с плацебо составило 3 (95% ДИ 2–9).
Вальпроаты в сравнении с другими препаратами
Сравнение вальпроата натрия и флунаризина базировалось на анализе 1 РКИ. Достоверных различий в клинических ответах между изучаемыми группами не выявили (ОР 1,07; 95% ДИ 0,28–4,12). Данных было недостаточно для подсчета разницы средних в отношении частоты головных болей.
Еще в одном клиническом испытании сравнивали эффективность вальпроата семинатрия и пропранолола. Достоверных различий по клиническим ответам не выявили (ОР 1,15; 95% ДИ 0,41–3,18). Сравнить частоту головных болей между группами также не удалось из-за недостатка данных.
Анализ 2 РКИ, в которых в качестве активной терапии применяли вальпроат натрия и топирамат, продемонстрировал достоверные межгрупповые различия в частоте головных болей в пользу топирамата (разность средних –0,90; 95% ДИ –1,58… –0,22). Другими словами, при использовании топирамата регистрировали в среднем сокращение головных болей на 1 случай за 28 дней в сравнении с вальпроатом натрия.
В одном из исследований с данными об утрате трудоспособности не выявили достоверных межгрупповых различий между вальпроатом натрия и топираматом в количестве набранных пациентами баллов по шкале «Migraine Disability Assessment» (разность средних –3,90; 95% ДИ –8,72… 0,92).
Безопасность
Исследователи обнаружили существенные различия среди рассматриваемых РКИ в методах оценки безопасности вальпроатов. Среди наиболее часто встречаемых нежелательных явлений отметили астению/усталость, головокружение, тошноту, тремор и увеличение массы тела.
Для некоторых из указанных нежелательных явлений удалось установить NNH (number needed to harm — число больных, которым необходимо провести вмешательство, чтобы получить неблагоприятный исход у 1 больного) (вальпроаты в сравнении с плацебо), которое для головокружения составило 14 (8–100), для тошноты — 7 (4–25) и для тремора — 14 (8–100). Частота прекращения приема препарата в связи с нежелательными явлениями для вальпроатов находилась в диапазоне 8–19% (средняя — 12%, медиана — 11%).
Выводы
В ходе проведения анализа, по мнению авторов, удалось получить достаточно данных для того, чтобы сделать вывод об эффективности вальпроатов в профилактике мигренозных атак. Однако следует подчеркнуть, что данный обзор не предоставляет доказательств о действенности вальпроатов в отношении других аспектов мигрени (продромальных симптомов, ауры и прочих). Также не следует экстраполировать полученные результаты относительно эпизодической мигрени на хроническую, трансформированную мигрень и хроническую ежедневную головную боль.
Также, несмотря на частую встречаемость нежелательных явлений, по мнению исследовательской группы, можно сделать вывод о хорошей переносимости вальпроатов, так как степень их выраженности в большинстве случаев была умеренной.
В будущих работах, как отмечают ученые, необходимо сконцентрировать внимание на зависимость эффектов вальпроатов от их дозировки, причинах недостаточного клинического ответа на эти препараты и их отмены после длительного применения.
Linde M., Mulleners W.M., Chronicle E.P., McCrory D.C. (2013) Valproate (valproic acid or sodium valproate of a combination of the two) for the prophylaxis of episodic migraine in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 6: CD010611 (onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD010611/full).
Виталий Безшейко
