Ученым, занятым изучением проблемы развития онкологического процесса, о существовании микроядер — небольших аномальных ядерных структур, содержащих фрагментированные или цельные хромосомы, невстроенные в дочерние клетки в процессе клеточного деления, известно довольно давно. Наличие данных ядерных структур ассоциируется со специфическими формами злокачественных новообразований и худшим прогнозом течения заболевания.
В новом исследовании Института биологических исследований Дж. Солка (Salk Institute for Biological Studies), Сан-Диего, США, результаты которого опубликованы в «Cell», фрагментированные микроядра, которые могут активировать массивное ДНК-повреждение в хромосомах, по всей видимости, играют более существенную роль в канцерогенезе, чем считали ранее.
Кроме того, ученые установили, что фрагментированные ядерные микрочастицы могут быть объективным биомаркером генетической нестабильности, характерной для большинства солидных опухолей, в том числе для немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).
Согласно полученным данным, более 60% микроядер претерпевают в солидных опухолях, таких как НМРЛ, катастрофические функциональные изменения. Фрагментированные ядерные структуры идентифицированы в 2 основных подтипах НМРЛ, что указывает на их потенциальную ценность в качестве диагностических маркеров онкологического заболевания.
В результате сбоев в процессе клеточного деления целые хромосомы могут оказаться за пределами клеточного ядра. В ходе нормального процесса деления клетка удваивает свои хромосомы и направляет по одному хромосомному набору в каждую вновь образовавшуюся дочернюю клетку. В реальности хромосомы иногда делятся неравномерно, в результате чего в одном хромосомном наборе появляются добавочные хромосомы, в другом — возникает хромосомный дефект. Такие запаздывающие в ходе деления хромосомы часто не достигают ядра, локализуются в любой части клетки и обзаводятся собственной ядерной оболочкой.
Такие частицы называют микроядрами, их выявляют с высокой частотой в раковых клетках.
В ходе исследования обнаружено, что в определенную фазу деления раковой клетки ранее не идентифицируемые дефекты пластин оболочки микроядер — волокнистых структур, обеспечивающих стабильность микрочастиц, — приводят к катастрофическому коллапсу ядерной оболочки с утратой базовых функций клеточного ядра — репликации, транскрипции, распознаванию повреждения ДНК и ее восстановлению. Более 60% микроядер подвергаются данным необратимым изменениям — с коллапсом ядерной оболочки и утратой своих основных функций. В то же время данные процессы резко повышают анеуплоидность ядерного материала клетки и аккумуляцию аномального количества интактных хромосом внутри раковой клетки.
По мнению ученых, выявленные дефекты пластин оболочки микроядер способствуют дестабилизации ядерной мембраны, что в дальнейшем приводит к ее разрывам. Причины развития дефектов оболочек микроядер до конца не выяснены.
В предыдущих исследованиях получены данные о том, что ДНК-повреждение и прекращение генной транскрипции, вызванное коллапсом ядерной оболочки, приводит к анеуплоидности клетки. Поврежденная ДНК может встраиваться в следующую генерацию дочерних клеток и подвергаться хромотрипсису — перестройке геномной информации в пределах одной хромосомы, что, в свою очередь, приводит к массивным ДНК-повреждениям и формированию опухоли.
В исследовании идентифицированы биомаркеры разрушения микроядер, которые могут существенно помочь патологоанатомам обнаружить их на секции опухолевой ткани. В настоящий момент выявлены 2 объективных маркера геномной нестабильности клеток в солидных опухолях, хотя анеуплоидность является маркером для нескольких видов опухолей.
Возможность идентификации разрывов микроядер в солидных опухолях открывает новые подходы в оценке анеуплоидности в данных тканях, поскольку остается неясным степень выраженности процесса разрывов микроядер в разных типах злокачественных опухолей. Ученые полагают, что, помимо НМРЛ, коллапс микроядер может играть существенную роль в развитии меланобластомы, саркомы, а также других видов рака легкого.
Из-за сильной корреляции с митотическими дефектами разрушение микроядер рассматривают в качестве высокоточного индикатора геномной нестабильности и анеуплоидности — двух маркеров, характерных для НМРЛ. Разрушенные микроядра выявили в ткани легочной аденокарциномы — наиболее распространенной формы рака легкого, составляющей примерно 50% всех форм НМРЛ, а также в ткани плоскоклеточной карциномы, которая составляет 30% всех форм НМРЛ.
Hatch E.M., Fischer A.H., Deerinck T.J., Hetzer M.W. (2013) Сatastrophic nuclear envelope collapse in cancer cell micronuclei. Cell, 154(1): 47–60.
Salk Institute for Biological Studies (2013) Potential biomarker for cancer diagnosis identified. ScienceDaily, July 9 (www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130708200014.htm).
Ольга Федорова
