Результаты последнего наиболее всестороннего метааанализа по оценке эффективности и рисков применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе коксибов — селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)-2, позволили оценить клиническую целесообразность применения тех или иных НПВП с позиций доказательной медицины. Данные исследования опубликованы в «Lancet» 30 мая 2013.
Под руководством Отделения эпидемиологических исследований и Службы клинических исследований при Оксфордском университете (Clinical Trial Service and Epidemiology Studies Unit at the University of Oxford), Великобритания, учеными из различных стран мира проведен глобальный метаанализ, включающий данные 280 клинических исследований по изучению свойств НПВП в сравнении с плацебо и 474 исследований — в сравнении с другими НПВП. Общее количество участников метаанализа составило 353 809 человек, общее количество человеко-лет — 233 798. Результаты анализа нацелены на изучение клинической эффективности НПВП в лечении пациентов с воспалительными заболеваниями суставов, а также рисков их применения, в частности кардиоваскулярного риска и НПВП-ассоциированных гастропатий.
Полученные данные свидетельствуют о сопоставимом кардиоваскулярном риске применения диклофенака, ибупрофена и коксибов в высоких дозах, в то время как высокодозовый режим применения напроксена ассоциируется со значительно меньшим кардиоваскулярным риском в сравнении с остальными НПВП. По мнению ученых, несмотря на свойства НПВП повышать кардиоваскулярный риск, степень риска может быть просчитана и учтена в процессе принятия решения о выборе тактики ведения пациента.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2, так называемые коксибы, синтезированы в 1990-х годах ХХ ст. Результаты ранних клинических исследований подтверждали меньшую гастроинтестинальную токсичность данного класса препаратов в терапевтически эффективных дозах в сравнении с другими НПВП. К сожалению, в последующих плацебо-контролируемых исследованиях у селективных ингибиторов ЦОГ-2 выявлены побочные эффекты в отношении повышенного риска развития атеротромботических осложнений.
Метаанализ данных клинических исследований по сравнению свойств коксибов и других классов НПВП выявил способность всех НПВП повышать кардиоваскулярный риск, однако коэффициент риска ассоциировался со степенью и продолжительностью ингибиции тромбоцитарной ЦОГ-1. Вместе с тем, высокодозовый режим применения напроксена, способного почти полностью подавлять синтез тромбоцитарного тромбоксана на протяжении периода действия дозы препарата, не ассоциировался с повышением кардиоваскулярного риска, в то время как применение высоких доз других классов НПВП со слабовыраженным транзиторным воздействием на тромбоцитарную ЦОГ-1 ассоциировалось с незначительным, но статистически достоверным сосудистым риском.
Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (the US Food and Drug Administration — FDA) уже сейчас требует наличия на упаковках НПВП предупреждения о кардиоваскулярном риске данной группы препаратов, в то время как согласно решению Комитета по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA), только в инструкциях по применению ингибиторов ЦОГ-2 должны быть отражены противопоказания к применению у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или инсультом в анамнезе, а также осторожность применения у лиц с факторами риска развития ИБС.
Следует отметить беспрецедентный по масштабам и дизайну проведения характер данного метаанализа, результаты которого призваны оказать существенную помощь поставщикам медицинских услуг в разработке стандартизации лечения. Первичными конечными точками метаанализа определены крупные сосудистые события — нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный мозговой инсульт или смерть от сосудистых причин; крупные коронарные события — нефатальный ИМ и смерть от коронарных причин, мозговой инсульт, общая смертность, сердечная недостаточность; а также осложнения с локализацией в верхних отделах желудочно-кишечного тракта — перфорация, обструкция или кровотечение.
Выявлено, что частота развития крупных сосудистых событий на ⅓ выше среди больных, принимавших коксибы или диклофенак, в основном за счет крупных коронарных событий. В сравнении с плацебо из 1000 пациентов, при лечении которых применяли коксибы или диклофенак, крупные сосудистые события регистрировали на 3 случая чаще, один их которых был фатальным. Ибупрофен ассоциировался со значительно повышенным риском развития крупных коронарных событий, но не с риском развития крупных сосудистых событий. Не выявлено дополнительного риска развития ни крупных сосудистых, ни крупных коронарных событий при применении напроксена в высоких суточных дозах.
Не получено данных о сколько-нибудь повышенном риске развития мозгового инсульта при применении указанных НПВП, в ходе исследования зарегистрировано лишь незначительное количество случаев развития мозгового инсульта.
Отсутствие риска развития инсульта при применении препаратов, известных своими побочными гипертензивными свойствами, является крайне ценным в клинической практике.
Отмечено значительное повышение частоты сосудистой смертности среди пациентов, принимавших коксибы и диклофенак, незначительное повышение — среди принимавших ибупрофен, и отсутствие повышения среди больных, принимавших напроксен.
Для всех НПВП было характерно удвоение риска развития сердечной недостаточности, что согласуется с ЦОГ-2-зависимым характером риска, не зависящим от вариабельности тромбоцитарного ингибирования. Как и ожидалось, риск развития осложнений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта на фоне применения НПВП был в 2–4 раза выше, хотя при применении коксибов этот риск был наименьшим.
С точки зрения клинических и эпидемиологических аспектов метаанализа в отношении кардиоваскулярного риска наилучшее соотношение польза/риск выявлено при терапевтическом применении препарата напроксен. Другие НПВП, включая коксибы, проявляют сопоставимый умеренно повышенный кардиоваскулярный риск.
Согласно выводам метаанализа, в настоящее время клиницисты не должны ограничиваться оценкой лишь кардиоваскулярного риска НПВП при выборе тактики лечения конкретного пациента. Следует также учитывать некардиоваскулярные риски данной группы препаратов — прежде всего, риск развития острого желудочно-кишечного кровотечения. Кроме того, значимым аспектом оценки эффективности лечения является улучшение качества жизни пациентов — снижение интенсивности воспалительного процесса и выраженности болевого синдрома.
Авторами отмечена актуальность недооценки большинством пациентов риска развития ИМ и летального исхода от сердечно-сосудистых причин на фоне применения НПВП. Результаты анализа, по мнению ученых, должны повлиять на степень информированности больных при принятии индивидуального решения в пользу применения НПВП, в особенности при хроническом болевом синдроме.
Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration (2013) Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet, May 30 [Epub ehead of print].
Florida Atlantic University (2013) Most comprehensive analyses of NSAIDs and coxibs. ScienceDaily, May 31 (www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130529190948.htm).
Jeffrey S. (2013) NSAID CV-event risk high overall, but predictable in individuals, says analysis. HeartWire, May 30 (www.theheart.org/article/1545183.do).
Ольга Федорова
