Избыточное поступление холина в организм с пищей, в избытке содержащей яичные желтки и мясные консервы, может после ферментативной обработки кишечными бактериями существенно повышать уровень триметиламин-оксида азота (trimethylamine-N-oxide — TMAO). Об этом свидетельствуют данные, полученные в ходе исследования учеными Кливлендской клиники (Cleveland Clinic), Огайо, США.
Проведенное исследование представляет собой, практически, два самостоятельных проспективных исследования, дополняющих друг друга в изучении метаболизма фосфатидилхолина и жизнедеятельности кишечных бактерий как основного источника циркулирующего TMAO, а также в изучении TMAO как предиктора смертности, мозгового инсульта и инфаркта миокарда в качестве независимого фактора кардиоваскулярного риска.
Результаты исследования этой же группы ученых были опубликованы в «Journal Nature Medicine» в середине апреля 2013 г. с резонансными данными о влиянии содержащегося в красном мясе карнитина на кардиоваскулярный риск.
В средствах массовой информации до сих пор охотно обсуждают с разной степенью точности полученные данные о том, как карнитин повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний благодаря избыточному содержанию мясных продуктов в дневном рационе.
В то же время, в научной медицинской прессе всего неделю спустя были опубликованы данные метаанализа о способности L-карнитина, применяемого в острый период инфаркта миокарда, ограничивать инфарктную зону миокарда и улучшать исходы лечения пациентов, демонстрируя тем самым, что вопрос о воздействии L-карнитина на организм человека гораздо сложнее, чем это может показаться на первый взгляд.
Руководители двух исследований, объединивших проблемы изучения жизнедеятельности кишечной микрофлоры и кардиоваскулярного риска, считают случайностью публикацию двух сходных по тематике статей с двухнедельным разрывом во времени, поскольку поданные в свое время в разные медицинские издания работы не предполагали взаимного пересечения по содержанию, несмотря на близость и комплементарность проблематики.
Данная работа посвящена изучению взаимосвязи метаболизма кишечной флоры и образования TMAO, а также метаболическим аспектам взаимодействия TMAO и холестерина. Предполагается, что TMAO как метаболит обладает среди прочих эффектов свойством индуцировать атеросклеротический процесс в результате изменений метаболизма холестерина в сосудистой стенке и таких органах, как печень и кишечник. По мнению исследователей, кишечная микрофлора является самым мощным эндокринным органом в человеческом организме, продуцирующим биологически активные соединения и способным вызывать развитие заболеваний.
Абсолютно новый и потенциально модифицируемый фактор риска
Проект нового исследования вызван наблюдениями в области изучения факторов кардиоваскулярного риска и выявленными фактами их тесной связи с мясной диетой в эпидемиологических исследованиях, исключавших в потребляемых продуктах высокое содержание холестерина и насыщенных жирных кислот. Напрашивался вывод о существовании определенных факторов повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с употреблением мясных продуктов, но не с повышенным содержанием жиров в рационе питания.
Исследователи продолжают начатую учеными работу, результаты которой опубликованы в 2011 г., о метаболической взаимосвязи поступающего с пищей фосфатидилхолина и уровнями циркулирующих в плазме крови трех метаболитов — холина, TMAO и бетаина в результате деятельности кишечной флоры.
Масштабы исследования предыдущих клинических моделей, проводившихся на экспериментальных животных, были значительно расширены и сосредоточены на изучении роли TMAO в атерогенезе — исследования проводились с участием 40 здоровых добровольцев. Выявленная роль TMAO как независимого предиктора сердечно-сосудистых событий впоследствии подтвердилась при наблюдении более 4000 пациентов с предварительно проведенной селективной ангиографией.
Полученные данные позволяют рассматривать данный метаболит (ТМАО) как маркер кардиоваскулярного риска и, возможно, цель для терапевтического воздействия. Кроме того, выявленная роль метаболического воздействия кишечной флоры на атерогенез открывает новые возможности для расширения терапевтического потенциала в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Исследования, проведенные на людях, согласуются с ранее полученными преклиническими наблюдениями и предлагают абсолютно новый и потенциально модифицируемый фактор риска развития атеротромботического поражения сосудов.
«Недвусмысленные» доказательства
В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев — без хронических (в частности, без сердечных, легочных и гематологических) заболеваний, вне острых инфекционных воспалительных процессов и без недавнего применения антибиотиков в анамнезе — подвергнуты фосфатидилхолиновой нагрузке посредством приема в пищу двух крупных сваренных вкрутую яиц, а также перорального приема 1 капсулы меченного радиоактивным дейтерием фосфатидилхолина. У 6 участников повторили указанную нагрузку после курса применения антибиотиков широкого спектра действия и подавления кишечной микрофлоры, а также 1 мес спустя после восстановления кишечной микрофлоры.
Уровни метаболита холина, продукта расщепления фосфатидилхолина, в плазме крови и мочевом осадке определяли после каждой нагрузки. Замеры уровня дейтерия с помощью масс-спектрометра выявили в моче значительное количество TMAO, являющегося продуктом расщепления радиоизотопного фосфатидилхолина, что недвусмысленно свидетельствует об образовании ТМАО из фосфатидилхолина. Более того, уровень ТМАО в моче коррелировал с его плазменным уровнем.
Отмечено существенное снижение уровня TMAO в плазме крови после применения антибиотиков и его возврат к исходному уровню после их отмены. Вместе с тем, постпрандиальные уровни двух других метаболитов — свободного холина и бетаина — оставались на фоне приема антибиотиков прежними. Повышение уровня TMAO после третьей фосфатидилхолиновой нагрузки указывает на восстановление жизнедеятельности кишечной флоры.
Удвоенный риск в группе «низкого риска»
Учеными обследованы 4007 пациентов мужского пола, без острого коронарного синдрома в анамнезе, прошедших ангиографическое исследование на выявление возможной ишемической болезни сердца (ИБС) и степени поражения коронарных сосудов. Спустя 3 года у пациентов с уровнями ТМАО в наивысшем квартиле по сравнению с пациентами с уровнями ТМАО в самом низком квартиле нескорригированное отношение рисков (ОР) для смертности, инфаркта миокарда или мозгового инсульта составило 2,54 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,96–3,28; p<0,00).
ОР оставалось значительно повышенным — 1,88 (95% ДИ 1,44–2,44; p<0,001) после корригирования по возрасту, полу, курению, систолическому артериальному давлению, наличию сахарного диабета, уровню липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности и уровню С-реактивного протеина в плазме крови. Повышенное ОР — 1,43 (95% ДИ 1,05–1,94; p=0,02) сохранялось также после дальнейшего корригирования по уровню миелопероксидазы в плазме крови, скорости клубочковой фильтрации, общему количеству лейкоцитов, индексу массы тела, приему дезагрегантов, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов к рецепторам ангиотензина II и блокаторов бета-адренорецепторов.
При анализе компонетов комбинированной конечной точки у пациентов группы с высоким уровнем ТМАО ОР составило 3,37 (95% ДИ 2,39–4,75; p<0,001) для смертности и 2,13 (95% ДИ 1,48–3,05; p<0,001) — для нефатального инфаркта миокарда или мозгового инсульта.
Практически ни один из существующих стандартных факторов риска развития атеросклероза или ИБС не ослабляет значимость ТМАО как предиктора кардиоваскулярного риска. Он применим ко всем группам в популяции, даже к тем, которых традиционно относят к группе низкого риска — лицам в возрасте до 65 лет, не курящих, без установленной ИБС, с уровнем ЛПНП <70 мг/дл, нормальным уровнем в плазме крови других липидных фракций, нормальным уровнем артериального давления.
Даже у пациентов, которые были отнесены к категории с нетяжелой ИБС (степень коронарного стеноза <50% по данным ангиографического исследования), высокий уровень ТМАО удваивал риск развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта или смертности, и показатели ОР оставались значительными даже после корригирования.
Полученные данные убедительно свидетельствуют о возможности появления новых терапевтических стратегий по воздействию на процесс атерогенеза, которые могут включать, в том числе, модификацию рациона питания с ограничением холиносодержащих продуктов, нормализацию кишечной микрофлоры с целью снижения синтеза триметиламина путем применения пробиотиков… или фармакологическое подавление синтеза ТМАО.
- Dinicolantonio J.J., Lavie C.J., Fares H. et al. (2013) L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: Systematic review and meta-analysis. Mayo Clin. Proc. (http://www.mayoclinicproceedings.org).
- Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S. et al. (2013) Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med., April 7 (www.nature.com/nm/index.html).
- Loscalzo J. (2013) Gut microbiota, the genome, and diet in atherogenesis. N. Engl. J. Med., April 25, 368(17): 1647–1649.
- Tang W.H.W., Wang Z., Levison B.S. et al. (2013) Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med., April 25, 368(17): 1575–1584.
- Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J. et al. (2011) Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature, 472(7341): 57–63.
Ольга Федорова
