Одна исходная база данных, две исследовательские группы — и два абсолютно разных вывода относительно безопасности применения дигоксина при лечении пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП).
В новом post hoc анализе исследования AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) не подтвердились данные о связи применения дигоксина с повышенным риском смертности или госпитализации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП.
Новые данные, опубликованные 16 апреля 2013 г. онлайн в «European Heart Journal», противоречат данным анализа 2012 г. по исследованию AFFIRM, согласно которому применение дигоксина ассоциируется с повышенным риском смертности от всех причин.
По мнению ученых из Университета Алабамы в Бирмингеме (University of Alabama), США, различие в выводах является результатом применения двух разных методологий при анализе полученных данных.
Новые данные убеждают пациентов в отсутствии оснований для паники и прекращения приема препарата без консультации с доктором. Это особенно важно для пациентов с сердечной недостаточностью, второе показание для приема дигоксина, поскольку данные других исследований, в том числе, исследования DIG (Digitalis Investigation Group), показали, что прекращение приема дигоксина повышает риск госпитализации по поводу декомпенсации сердечной деятельности.
Полученные данные имеют исключительную важность, поскольку сердечная недостаточность, например в США, является ведущей причиной госпитализации и повторной госпитализации для застрахованных в программе Medicare, и, согласно новому законодательству в рамках реформирования здравоохранения США, больницы сталкиваются со штрафными санкциями на миллионы долларов за избыточное количество повторных госпитализаций пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью.
«Посредине страницы»
В 2004 г. исследователи AFFIRM опубликовали данные о повышении риска смертности на 42% при применении дигоксина. Эти результаты были представлены, что называется, «посредине страницы», так что никто не обратил на них внимание.
Однако в анализе исследования AFFIRM, проведенном в 2012 г. учеными из Университета Кентукки (University of Kentucky), Лексингтон, США, показано, что применение дигоксина повышает риск общей смертности на 41%, на 35% — риск кардиоваскулярной смертности и на 61% — риск смертности от аритмии.
Представленные данные привлекли к себе новую волну внимания, в том числе средств массовой информации, что вызвало определенную тревогу среди врачей и пациентов.
В результате, некоторые клинические центры прекратили применение дигоксина у пациентов с ФП и сердечной недостаточностью, несмотря на то что он был рекомендован к применению у лиц с данными заболеваниями в национальных руководствах.
Наиболее приемлемое объяснение дигоксинассоциированной смертности, по данным двух предыдущих исследований, может заключаться в том, что применение дигоксина рассматривалось как времязависимая переменная. При этом методе оценивают лечение на протяжении периода наблюдения, исходя из допущения, что изменения в лечении носят случайный характер. Однако в случае с дигоксином пациенты могли получать дигоксин только при наличии сердечной недостаточности или в случае вновь развившейся сердечной недостаточности, втором по значимости после ФП показании для применения дигоксина.
Если дигоксин признан неэффективным в связи с тем, что сердечная недостаточность повышает риск смерти, это результат проявления сердечной недостаточности, а не воздействия препарата. В группе пациентов, принимавших дигоксин, было практически в 3 раза больше лиц с сердечной недостаточностью.
Ученые проанализировали риск смертности на фоне приема дигоксина в обсервационном исследовании с применением метода анализа индексов соответствия. В исследовании AFFIRM 4060 пациентов с ФП были рандомизированы по принципу ритм-контроля, или контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС). Из них 1377 пациентов получали дигоксин в качестве инициальной терапии, 1329 — дигоксин не получали.
В рамках метода анализа индексов соответствия сравнивали 878 пар пациентов, применявших и не применявших дигоксин. В течение 3,4 года наблюдения не отмечено сколько-нибудь значимого влияния приема дигоксина на общую смертность, госпитализацию по любым причинам или на развитие случаев нефатальной аритмии.
«Ложь, наглая ложь и статистика»
Именно используя это широко известное высказывание, комментируют результаты ученых из Университета Алабамы в Бирмингеме их коллеги из других исследовательских центров, подтверждая обоснованность и убедительность их выводов по сравнению с первоначальными данными исследования AFFIRM. Вместе с тем, справедливо отмечено, что обе работы имеют общий недостаток — отсутствие анализа показателей концентрации дигоксина в плазме крови, поскольку именно уровень дигоксина в крови может быть ответом на все разночтения по поводу целесообразности и безопасности применения дигоксина, а также по поводу его дозировки и длительности применения.
Полученные данные в отношении ФП расходятся в выводах, но нет причин сомневаться в их различии, поскольку существует проблема наложения двух заболеваний — ФП и сердечной недостаточности, как в диаграмме Венна.
Возможно, обсуждаемая разница в выводах, — это всего лишь много шума из ничего, поскольку целью исследования на сегодняшний день должна стать оценка уровня дигоксина в крови. В частности, у лиц пожилого возраста, — а большинство пациентов с ФП являются таковыми — дигоксин имеет узкое терапевтическое окно с повышенным риском перехода в токсическую дозу.
Повышенный риск отсутствует
Исследователи отметили открытость «European Heart Journal», предоставившего группе ученых возможность публикации ретрактовки данных исследования AFFIRM, хотя материалы были подвержены серьезной критике многими рецензентами, включая статистиков. После многочисленных проверок материалы были приняты к публикации, что, несомненно, является позитивным событием как для аритмологии, так и для пациентов.
Вместе с тем, противоречивость результатов вносит путаницу и определенное недоверие в среду врачей и пациентов. Для многих из них до сих пор остается не ясным, какие результаты исследования считать правильными, но у них, по крайней мере, появилась возможность выбора и принятия собственного решения.
Клиницисты должны следовать клиническим рекомендациям по лечению пациентов с ФП, согласно которым дигоксин рекомендован как один из ЧСС-контролирующих препаратов, доза которого должна быть снижена у больных пожилого возраста. Назначение дигоксина у таких пациентов должно быть дифференцировано, с учетом степени компенсации сердечной деятельности, возраста и уровня артериального давления.
Благодаря полученным данным дигоксин снова «в игре», и, похоже, эра дигоксина не заканчивается, хотя дискуссии о безопасности и эффективности его применения будут продолжаться еще достаточно долго.
Collins J.F., Egan D., Yusuf S. et al. (2003) Overview of the DIG trial. Control. Clin. Trials., 24(6 Suppl): 269S–276S (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14643073).
Gheorghiade M., Fonarow G.C., van Veldhuisen D. et al. (2013) Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur. Heart. J., (eurheartj.oxfordjournals.org).
O’Riordan M. (2013) Debating digoxin in AF: New analysis suggests no mortality risk. HeartWire, April 18 (www.theheart.org/article/1530577).
Whitbeck M.G., Charnigo R.J., Khairy P. et al. (2012) Increased mortality among patients taking digoxin: Analysis from the AFFIRM study. Eur. Heart. J., (eurheartj.oxfordjournals.org).
Ольга Федорова
