Согласно результатам обсервационного исследования, проведенного в Главном госпитале для ветеранов в Тайпее (Taipei Veterans General Hospital), Тайвань, применение амиодарона может ассоциироваться с повышенным риском возникновения рака у мужчин, а также у всех лиц, длительно применяющих этот антиаритмический препарат.
По мнению ученых, проводивших исследование, проблема амиодаронассоциированного рака далеко не нова, однако заслуживает привлечения дополнительного внимания к проблеме.
Сравнительный анализ риска развития рака у пациентов, принимавших амиодарон, и в общей популяции, проводили в когортном исследовании с количеством участников >6 тыс. человек. Результаты показали значительное повышение риска развития онкологической патологии у лиц, принимавших амиодарон — 12% (p=0,067). Риск рассчитывали как стандартизованный показатель заболеваемости (Standard Incidence Ratios — SIRs).
Риск развития рака любой локализации был значительно выше у мужчин — на 18% (p=0,022), у женщин этого не отмечалось. Онкологический риск, кроме того, проявил дозозависимый характер. У пациентов с кумулятивной установленной суточной дозой (Defined Daily Dose — DDD) в течение 1-го года лечения ≤180 мг рост риска составил 28% (p=0,046), однако среди мужчин, чья кумулятивная ежеденевная доза >180 мг, этот показатель достигал 46% (p=0,008).
Хотя внедрение расширенных объемов обследования больных, получающих длительную терапию амиодароном, относительно выявления онкопатологии представляется достаточно сложным в общеклинической практике, предлагается в дальнейшем во все крупные исследования с применением амиодарона включать обязательные отчеты по случаям развития рака.
Отмечено также, что Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food Drug Administration — FDA) ранее предоставлялись отчеты по случаям возникновения рака легкого, щитовидной железы и кожи в процессе лечения амиодароном по результатам постмаркетинговых наблюдений.
Результаты работы акцентируют также внимание на отсутствии адекватной оценки данного побочного эффекта амиодарона во врачебной среде. В настоящее время препарат применяется достаточно широко, поскольку является наиболее эффективным антиаритмическим препаратом в большинстве случаев нарушений ритма, особенно при предсердной аритмии. Амиодарон, синтезированный в 1960 г. в Бельгии, первоначально применялся как средство для лечения у пациентов со стенокардией. Но через некоторое время было выявлено, что этот препарат обладает антиаритмическим потенциалом. В этом качестве амиодарон быстро распространился по всему миру, получив заслуженное признание как высокоэффективное средство профилактики и лечения аритмий. На сегодняшний день при необходимости назначения антиаритмической терапии свой выбор в пользу амиодарона делают 24,1% врачей в США, 34,5% — в Европе и 73,8% — в Латинской Америке. Вместе с тем препарат является достаточно токсичным, в том числе и по жесткому воздействию на щитовидную железу.
Факты, свидетельствующие о канцерогенном риске применения амиодарона, находили подтверждение на протяжении всей истории применения препарата. В исследовании AFFIRM, весьма значимом по результатам, показавшим равную эффективность контроля ритма и частоты для пациентов с фибрилляцией предсердий, зарегистрировано значительное количество вновь выявленных случаев онкологических заболеваний среди пациентов, принимавших амиодарон. Два крупных многоцентровых исследования, проводившихся в 90-х годах ХХ ст., AVID и EMIAT, выявили сходные данные повышенного канцерогенного риска амиодарона. Вместе с тем на сегодняшний день этот риск оценивается врачами в наименьшей степени. С учетом этого обстоятельства, результаты, полученные в ходе проведенного исследования, трактуются как четкий дополнительный тревожный сигнал о возможно еще одном грозном побочном эффекте амиодарона среди уже существующего обширного перечня его токсических эффектов.
Канцерогенные свойства амиодарона должны быть восприняты со всей серьезностью. Как решить судьбу этого самого распространенного антиаритмического препарата — на сегодняшний день остается неясным. Очевидно, что необходимо проведение крупного многоцентрового контролируемого исследования по данной проблеме, для которой уже недостаточно только ретроспективных обзоров.
Для изменений в клинической практике пока нет оснований
Вместе с тем специалистами, не принимавшими участие в исследовании, отмечен ряд недостатков в данной работе. Так, указывается, что исследование базировалось на SIR, которые сравнивают число случаев рака в исследовании с «ожидаемым» числом случаев в определенной популяции или географической области.
По их мнению, выявленный 12% рост онкологического риска для группы в целом является незначительным, а результаты с использованием SIRs крайне затруднительны для корректной интерпретации. Вместе с тем, использование значений DDD привносит бо`льшую ясность и позволяет сравнивать высоко- и низкодозовые режимы лечения.
Замечено также, что хотя пациенты в исследовании рандомизированы по возрасту, полу и сопутствующей патологии, в нем не учитывались такие потенциальные факторы канцер-риска, как курение, воздействие окружающей среды, наследственная отягощенность по злокачественным заболеваниям, употребление алкоголя и ожирение.
Оппоненты предлагают подойти к результатам исследования взвешенно и не менять рекомендации для кардиологов, основываясь на данных одного исследования, до подтверждения полученных результатов в других исследованиях. Учитывая небольшое количество зарегистрированных случаев рака в когорте пациентов и ограниченный период наблюдения, предложено расценить полученные данные как «гипотезогенерирующие».
Данные Тайваньского национального медицинского страхового фонда (National health-insurance data)
В ходе исследования учеными использована база данных Тайваньского национального медицинского страхового фонда (Taiwan National Health Insurance Research database) для отбора пациентов, получавших лечение амиодароном. Финальная когорта составила 6418 пациентов, количество человеко-лет за период отслеживания с 1997 по 2008 г. составило 21 684. Среднее время наблюдения по выявленным 280 случаям развития рака составило 2,6 года. При анализе возрастной структуры диагностики рака по подгруппам (20–59, 60–79 и >80 лет) стандартизованные показатели заболеваемости значительно не повышались, за исключением мужчин возрастной группы 20–59 лет (SIR 1,67; p=0,025) и >80 лет (SIR 1,41; p=0,016).
Отмечено, что рост случаев рака имел место в течение 1-го года терапии амиодароном (SIR 1,32; p=0,002) и не регистрировался в случаях терапии продолжительностью >1 года (SIR 1,02).
При анализе по кумулятивным дневным дозам значения отношения рисков развития рака (hazard ratio — HR) для пациентов со среднедозовыми и высокодозовыми режимами терапии составили 1,70 (p=0,042) и 1,98 (p=0,006) соответственно, в сравнении с пациентами, применявшими амиодарон в низких дозах.
В нозологической структуре рака преобладали злокачественные новообразования гастроинтестинальной локализации — 124 случая из 280. Выявлено также 47 случаев рака мочеполовой системы, 22 случая локализации «голова — шея», 11 случаев развития онкогематологической патологии и 1 случай рака щитовидной железы.
Нозология злокачественных новообразований преимущественно гастроинтестинальной локализации дает основание полагать, что если амиодарон обладает канцерогенными свойствами, то они проявляются в развитии онкологической патологии вполне определенной локализации.
- Fang M.C., Stafford R.S., Ruskin J.N. et al. (2004) National trends in antiarrhythmics and antithrombotic medications use in atrial fibrillation. Arch. Intern. Med., 164(1): 55–60.
- Julian D.G., Camm A.J., Frangin G. et al. (1997) Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet, 349: 667–674.
- Nelson R., Stiles S. (2013) Amiodarone-cancer link reemerges in observational study. April 12 (www.theheart.org/article/1527417.do).
- Su V.Y., Hu Y.W., Chou K.T. et al. (2013) Amiodarone and the risk of cancer: A nationwide population-based study. Cancer, Apr. 8 [Epub ahead of print].
- Wyse D.G., Waldo A.L., DiMarco J.P. et al. (2002) Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 347: 1825–1833.
Ольга Федорова
