Ритуксимаб является химерным моноклональным анти-CD20 антителом, разрешенным к применению при лимфоме Ходжкина с 1997 г. Впервые этот препарат начали применять при ревматоидном артрите (РА) с 1998 г., впоследствии были опубликованы результаты ряда рандомизированных контролируемых исследований по его эффективности и безопасности в этой группе пациентов. Однако существует ограниченное количество работ, посвященных безопасности ритуксимаба при длительной терапии.
Недавно список таких работ пополнило ретроспективное исследование, проведенное группой ученых из Центра ревматологических исследований при Университетском колледже Лондона (Centre for Rheumatology, University College London) во главе с доктором Еленой Бецеррой (Elena Becerra).
Анализ безопасности основывался на наблюдении пациентов с регистрацией побочных эффектов на протяжении 768,4 пациенто-лет. Обследуемая когорта включала пациентов, начавших терапию около 12 лет назад. Средний период наблюдения составил 53,3 мес.
Согласно лабораторным данным, РА был позитивным у 93% и анти-CCP (антитела к циклическому цитрулиновому пептиду) — у 92% пациентов. До начала терапии ритуксимабом участники исследования в среднем принимали 3 различных антиревматических препарата, модифицирующих течение болезни, а 64% проходили лечение ингибиторами фактора некроза опухоли.
Реакции на инфузии
В общей сложности серьезные реакции на инфузии зарегистрированы у 5 (3%) пациентов, в связи с чем 4 из них прекратили прием препарата. Симптомы преимущественно включали затрудненное дыхание и кожную сыпь. У 1 пациента наблюдали системную реакцию с полиартритом, повышением уровня маркеров воспаления, анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью. После приема 1 г метилпреднизолона состояние моментально улучшилось.
Нейтропения
Нейтропения с ранним началом (на протяжении 1 мес после первой инфузии) возникла у 4 (2%) пациентов. У 2 обследуемых ее проявления исчезли спонтанно, без дополнительного лечения, у 2 других с симптомами лихорадки, изъязвлениями в околоротовой области и усталостью выздоровление наступило после терапии гранулоцитарным коллониестимулирующим фактором и антибиотиками широкого спектра действия.
Нейтропения с поздним началом наблюдалась у 7 (4%) пациентов. У 5 она носила легкий и асимптоматичный характер, у 2 других зарегистрирована тяжелая нейтропения с изъязвлениями в околоротовой области, усталостью и анорексией, требующей применения антибиотиков.
Гипогаммаглобулинемия
У 43 (25%) пациентов зарегистрировано временное или персистирующее снижение lgM, у 3 из них его низкие значения предшествовали терапии ритуксимабом. Снижение lgG отмечено у 42 (24%) обследуемых, из них в 4 случаях — до начала терапии ритуксимабом. В связи с этим побочным эффектом терапию прекратили 6 человек с уровнем lgG <5 г/л, 8 обследуемых с таким же уровнем указанного иммуноглобулина продолжили терапию в связи с отсутствием действенного альтернативного лечения.
Инфекции
Повторяющиеся респираторные инфекции наблюдались у 47 (27%) пациентов (6,1 случая на каждые 100 пациенто-лет). Наиболее частыми сопутствующими состояниями были: вовлечение в процесс легочной ткани (n=13, относительный риск (ОР) 1,33) и низкий иммуноглобулин (n=23, ОР 1,7). В большинстве случаев среди этих пациентов рекуррентные респираторные инфекции наблюдали ранее, до начала терапии ритуксимабом, и только у 5 из них состояние значительно ухудшилось после начала терапии этим препаратом. Выявленные микроорганизмы были типичны для госпитальной пневмонии. В 1 случае диагностировали гриппозную пневмонию, в 1 — гриппозную пневмонию с бактериальной суперинфекцией, у 1 пациента выявили Mycobacterium avium и у 3 — синегнойную палочку. Также регистрировали инфекции мочевыводящих путей (n=20, 11%) с 2 случаями пиелонефрита и Herpes zoster (n=6, 3%), симптомы которого исчезали после антивирусной терапии.
Другие нежелательные события
До начала терапии ритуксимабом зарегистрировано 13 случаев злокачественных опухолей. После начала лечения злокачественные новообразования выявили у 7 обследуемых: 4 случая рака молочной железы, 3 — опухолей кишечника и 1 — рака почки.
Также у 1 пациента диагностировали язвенный колит после 6 циклов и еще у 1 — псориаз после 3 циклов терапии ритуксимабом.
На протяжении периода наблюдения зарегистрировано 9 летальных исходов. Наиболее частой причиной смерти были ишемическая болезнь сердца и злокачественные опухоли, и ни в одном из этих случаев ритуксимаб не был прямо связан с летальным исходом.
Резюмируя полученные данные, исследовательская группа заключила, что ритуксимаб является относительно безопасным препаратом. Так, несмотря на сравнительно частое возникновение инфекций, большинство из них у пациентов протекали легко, а незначительное повышение в инцидентности злокачественных опухолей в сравнении с общей популяцией можно объяснить тем, что РА сам по себе повышает риск для новообразований.
Что качается гипогаммаглобулинемии, хорошо известного побочного эффекта ритуксимаба, частота ее возникновения повышалась после нескольких циклов, что может быть лимитирующим фактором для проведения большого числа циклов терапии. Однако, несмотря на низкий уровень иммуноглобулина, большинство пациентов оставались стабильными.
Becerra E., Cambridge G., de la Torre I., Leandro M.J. (2012) Long-term safety of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Int. J. Clin. Rheumatol., 7(4): 383–390.
Becerra E., Cambridge G., de la Torre I., Leandro M.J. (2012) Long-term safety of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Medscape, 24 September 2012 (www.medscape.com/viewarticle/771063).
Виталий Безшейко
