Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain — IASP), нейропатическая боль — это боль, вызванная повреждением или заболеванием соматосенсорной системы и являющаяся составляющей различных центральных (постинсультная таламическая, спинальная боль) и периферических (диабетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия) расстройств.
Монотерапия этого патологического состояния доступными на сегодняшний день препаратами ассоциирована с ограниченной эффективностью и дозозависимыми побочными эффектами. В то же время комбинирование нескольких средств может улучшить анальгетическую терапию и в некоторых случаях уменьшить количество побочных эффектов.
С целью оценки эффективности различных видов комбинированной терапии указанного расстройства группа специалистов Кокрановского сотрудничества во главе с доктором медицины Луизом Чаппаро (Luis Chaparro) из Университета Квинса (Queen`s University), Канада, опубликовали систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований, посвященных этой теме. Основной конечной точкой эксперимента была редукция боли ≥30%. Поиск литературы проводился в базах данных MEDLINE, EMBASE и Кокрановской базе данных контролируемых исследований.
Трициклические антидепрессанты и морфин
Объединить в метаанализе результаты 2 кроссоверных исследований эффективности трициклических антидепрессантов в комбинации с морфином не удалось в связи со значительными различиями в изучаемых видах боли и конечных точках. Согласно результатам одного из них, закончить 4 периода терапии (продолжительностью 9 нед каждый) из 68 смогли лишь 28 пациентов с люмбарной радикулопатией. При этом ученые не обнаружили существенных различий в основной конечной точке среди 4 изучаемых типов терапии.
В другом исследовании изучалась эффективность добавления амитриптилина у пациентов с нейропатической раковой болью, проходящих лечение морфином. Его результаты также не показали существенных различий между группами в интенсивности боли. При этом добавление амитриптилина способствовало возникновению таких побочных эффектов, как сонливость, спутанность сознания и сухость во рту.
Габапентин и опиоиды
Анализ исследований по эффективности габапентина в сочетании с опиоидами показал, что такая комбинация существенно эффективнее монотерапии габапентином (снижение интенсивности боли на ≥30% у 48 и 37% пациентов соответственно). При этом относительный риск (ОР) составил 1,3 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,04–1,61); количество лиц, которое необходимо пролечить для достижения 1 дополнительного случая снижения интенсивности боли на ≥30% (number needed to treat — NNT) в группе габапентин + опиоид в сравнении с контролем составило 9,5 (95% ДИ 5,0–86).
Однако в группе габапентин + опиоид по сравнению с группой монотерапии большее количество пациентов не смогли завершить исследование в связи с побочными эффектами (15 и 6% соответственно). При этом ОР составил 2,8 (95% ДИ 1,5–5,2), а число пациентов, которых необходимо пролечить в экспериментальной группе для получения 1 дополнительного побочного эффекта (number needed to harm — NNH) в сравнении с контролем, — 10 (6,5–25).
Габапентин и нортриптилин
Результаты единственного кроссоверного исследования, посвященного оценке указанной комбинации, показали, что средняя интенсивность нейропатической боли (диабетическая полинейропатия или посгерпетическая невралгия) была существенно ниже при использовании комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Конечной точки смогли достичь 30 из 46 пациентов в период терапии габапентином, 38 из 50 — нортриптилином и 42 из 50 — при комбинированной терапии. Из-за побочных эффектов 5 пациентов прекратили терапию в период приема габапентина и 1 — комбинированной терапии.
Трициклические антидепрессанты и флуфеназин
Результаты 2 исследований с параллельными группами с участием пациентов с диабетической нейропатией, получавших плацебо, карбамазепин (≤600 мг/сут), нортриптилин (≤60 мг/сут) в комбинации с флуфеназином (≤3 мг/сут) оказались противоречивыми. В одном — при комбинировании препаратов наблюдалась редукция боли на ≥50%. У 17 из 18 пациентов группы комбинированной терапии и 4 из 18 группы плацебо определялось снижение интенсивности боли на ≥30%. В другом клиническом испытании значимых различий между группами в плане эффективности не определено.
Блокаторы рецепторов NMDA (N-methyl-D-aspartate) и другой анальгетик
В одном из 3 вошедших в обзор исследований оценивали эффективность 7-дневных инфузий кетамина (80 мг/сут) в сочетании с оральным приемом габапентина (300 мг 3 раза в сутки) в сравнении с монотерапией габапентином у пациентов с болью вследствие повреждения спинного мозга. Результаты показали, что оценка по шкале интенсивности боли VAS (visual analogue scale) на протяжении 1-недельного курса терапии и последующего 3-недельного периода наблюдения была существенно ниже в группе комбинированной терапии.
В другом кроссоверном исследовании оценивали эффективность комбинации кетамина (0,4 мг/кг) и кальцитонина (200 МЕ) в сравнении с монотерапией каждым препаратом или плацебо у пациентов с хронической фантомной болью (после ампутации нижней конечности). Период терапии каждым из указанных препаратов или комбинаций составил 48 ч. Результаты показали, что на комбинированную терапию ответило значительно большее количество пациентов, чем на монотерапию или плацебо.
В еще одном исследовании оценивали эффективность комбинации амитриптилина (25 мг/сут) с карбамазепином (200 мг 3 раза в сутки) и пероральным приемом кетамина (20 мг 2 раза в сутки) в сравнении с комбинацией амитриптилин + карбамазепин + плацебо у пациентов с нейропатической болью различной этиологии. Результаты не показали значимых различий между группами после курса терапии в интенсивности боли.
Парацетамол и трамадол
В единственном вошедшем в обзор исследовании с параллельными группами изучали эффективность указанной комбинации в сравнении с плацебо у пациентов с диабетической нейропатией. Согласно результатам у 90 из 160 пациентов из группы комбинированной терапии и у 58 из 153 — из контрольной достигнута основная конечная точка. При этом в группе комбинированной терапии частота развития тошноты, головокружения и сонливости значительно выше (11,9 и 3,3%; 6,3 и 1,3%; 6,3 и 1,3% соответственно).
Выводы
Таким образом, результаты обзора в целом продемонстрировали бóльшую эффективность комбинированной терапии в сравнении с монотерапией в большинстве изучаемых комбинаций. Однако ученые отметили, что в связи с малым количеством исследований провести сравнительный анализ удалось лишь в отношении комбинации габапентин + опиоид. Этот анализ показал ее бóльшую эффективность и бóльшую токсичность в сравнении с контролем. Эта тенденция свойственна многим комбинациям, что, по мнению исследовательской группы, требует от врача всесторонней оценки риска и преимуществ препаратов. Кроме того, для снижения токсичности может использоваться последовательное назначение комбинированной терапии с началом в виде монотерапии и последующим добавлением других препаратов в случае частичного ответа.
Chaparro L.E., Wiffen P.J., Moore R.A., Gilron I. (2012) Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 7: CD008943.
Виталий Безшейко
