Исследователи из Университета Больницы Сент-Жюстин в Монреале (University of Montreal’s Sainte-Justine Hospital), Канада,определили причину, по которой клетки нервной системы перестают должным образом реагировать на действие опиоидных анальгетиков по истечении нескольких часов, дней или недель после введения первой дозы.
Изучая молекулярные и клеточные механизмы, посредством которых вырабатывается толерантность к данным лекарственным средствам, группа исследователей наблюдала за процессом взаимодействия молекул лекарственного вещества с рецепторами клеток. Отмечено, что различные клетки организма по-разному реагируют на сигналы, полученные рецепторами клеточной стенки от соответствующих химических веществ.
Активированные в ответ на поступление лекарственного вещества, рецепторы перемещаются с поверхности клетки во внутриклеточное пространство. По завершении данного перехода, они либо подлежат уничтожению, либо возвращаются на поверхность клетки, чтобы быть вовлеченными в данный процесс вновь (так называемое рециклирование рецепторов). При сравнении двух высокоселективных агонистов δ-опиатных рецепторов (delta opioid receptor agonists — DORs) — сильнодействующего опиоидного пептида D-penicillamine(2,5)-enkephalin (DPDPE) и непептидного опиоидного анальгетика SNC-80 — исследователи выявили, что поддержание процесса рециклирования связано с меньшим развитием толерантности к данным препаратам.
До настоящего времени ученые полагали, что лиганды — химические вещества, обеспечивающие взаимодействие с клеткой путем связывания с ее рецепторами — действуют как «включатели — выключатели» последних и производят одинакового рода эффект с различием лишь в величине вызываемой реакции. Указанное же исследование показало, что лекарства, активирующие один и тот же рецептор, не всегда вызывают одинаковый эффект в организме, поскольку воспринимаются рецепторами по-разному.
Понимание химических механизмов, посредством которых лекарственные средства оказывают терапевтические и нежелательные побочные эффекты, дает возможность свести количество последних к минимуму и подходить к разработке лекарственных препаратов более рационально. Разработка функционально селективных лигандов DORs, способствующих поддержанию процесса рециклирования, представляется эффективной стратегией для производства опиоидных анальгетиков с более длительным периодом действия.
Audet N., Charfi I., Mnie-Filali O. et al. (2012) Differential association of receptor-Gβγ complexes with β-arrestin2 determines recycling bias and potential for tolerance of delta opioid receptor (DOR) agonists. J. Neurosci., 32(14): 4827–4840.04/120403171925.htm).
Université de Montréal (2012) Why some pain drugs become less effective over time. ScienceDaily, April 6 (www.sciencedaily.com/releases/2012/)
Ивета Щербак
