Лефлуномид является базисным противоревматическим препаратом (БПРП), обладающим иммуномодулирующими, иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами. Его механизм действия заключается в угнетении синтеза такого фермента, как дигидрооротат дегидрогеназа, участвующего в образовании пиримидинов. Указанные свойства лефлуномида позволяют применять его для уменьшения выраженности симптомов ревматоидного артрита (РА), включая замедление прогрессирования повреждения суставов.
Цель метааналитического исследования, проведенного группой ученых из Польши во главе с доктором Домиником Голики (Dominic Golicki), — проанализировать результаты контролируемых рандомизированных клинических испытаний по эффективности и безопасности лефлуномида. Эти систематический обзор и метанаализ проведены согласно стандартам Кокрановского сотрудничества с использованием баз данных MEDLINE, EMBASE и Cochrane Central Registry of controlled trials, их результаты опубликованы в январском номере (2012) журнала «Polish Archives of Internal Medicine».
Согласно полученным данным, лефлуномид достоверно снижал припухлость суставов. После курса лечения наблюдалось снижение интенсивности общей припухлости на 47–52% (18–26% в группе плацебо) и количества припухших суставов на 42–49% (29–27%). Улучшение Ппо субъективной оценке пациентов улучшение составило 30–38% (от –2 до 7%), по оценке врача — 32–46% (9–16%).
Снижение таких параметров, как скорость оседания эритроцитов и уровень С-реактивного белка, отмечалось в диапазоне 13–16% (повышение на 2–7%) и 30–51% (повышение на 5%, снижение на 19%) соответственно.
Также после курса лечения лефлуномидом отмечалось снижение интенсивности боли на 37–43% (6–15%) и утренней скованности на 65% (7%). Улучшение в повседневном функционировании пациентов по опроснику HAQ (Health Assessment Questionnaire) составило 35–45% (от –8 до 5%), а в физической активности по опроснику SF-36 (The Short Form-36) — 25% (3%).
После 6-месячного курса лечения лефлуномидом клинический ответ, согласно критериям Американского колледжа ревматологии ACR20, достигнут у 55% (29%) и поддерживался у 52% (26%) пациентов после 1 года терапии. Критериям ACR50 и ACR70 после 1 года терапии соответствовали 34% (8%) и 20% (4%) обследуемых соответственно.
Наиболее частыми побочными эффектами при лечении лефлуномидом были алопеция (относительный риск (ОР) в сравнении с плацебо — 5,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,09–16,08), повышение уровня печеночных ферментов (ОР 3,36; 95% ДИ 1,71–6,63), диарея (ОР 2,21; 95% ДИ 1,48–3,32), аллергические реакции (ОР 1,68; 95% ДИ 1,01–2,79). Риск прекращения терапии в связи с побочными эффектами в сравнении с плацебо составил 2,69 (95% ДИ 1,64–4,41).
В связи с высокой гетерогенностью в качестве результатов исследований ученые не выявили существенной статистической разницы в эффективности лефлуномида и метотрексата. Однако в других метаанализах сравнение по ACR70, активности РА по оценке врача, редукции С-реактивного белка и улучшению качества жизни продемонстрировало более высокую действенность лефлуномида. По остальным показателям отмечали одинаковую эффективность препаратов.
В одном из изучаемых исследований проводили сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина. По критериям ACR20 и ACR50 лефлуномид продемонстрировал бóльшую действенность в сравнении с сульфасалазином (82 и 52% в сравнении с 60 и 25%). Скорость оседания эритроцитов более существенно снизилась после 6-месячнего курса лечения сульфасалазином, однако после 1 года терапии наблюдалась тенденция к выравниванию этого показателя. Лефлуномид показал также более высокую эффективность по другим изучаемым параметрам в сравнении с сульфасалазином, таким как качество жизни (улучшение на 45% в сравнении с 29% у сульфасалазина), активность РА по оценке пациента (46 и 29%) и врача (50 и 32%). Сравнение рисков развития побочных эффектов у лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата представлено в таблице.
| Побочные эффекты | Количество исследований, n | Количество пациентов, n | ОР (95% ДИ) |
|---|---|---|---|
| Лефлуномид в сравнении с метотрексатом | |||
| Кожный зуд | 2 | 1503 | 3,40 (1,72–6,74) |
| Артериальная гипертензия | 2 | 1363 | 2,75 (1,76–4,29) |
| Диарея | 3 | 1867 | 2,01 (1,60–2,54) |
| Алопеция | 3 | 1867 | 1,62 (1,21–2,17) |
| Язвы в полости рта | 2 | 1363 | 0,61 (0,38–0,96) |
| Повышение уровня печеночных ферментов | 1 | 999 | 0,26 (0,18–0,37) |
| Лефлуномид в сравнении с сульфасалазином | |||
| Боль в спине | 1 | 266 | 3,66 (1,06–12,85) |
| Диарея | 1 | 266 | 1,92 (1,00–3,69) |
Таким образом, проведенный метаанализ показал, что лефлуномид высокоэффективен в редукции основных симптомов РА, что подтверждается результатами инструментальных и лабораторных методов исследования. Статистически достоверной разницы в действенности между лефлуномидом и метотрексатом не выявлено, а различия в эффективности изучаемого препарата в сравнении с сульфасалазином хотя и подтверждены только в одном исследовании, но свидетельствуют о преимуществе лефлуномида по большинству анализируемых показателей.
Golicki D., Niewada M., Lis J. et al. (2012) Leflunomide in monotherapy of rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized trials. Pol. Arch. Intern. Med., 122(1–2): 22–32.
Виталий Безшейко
