Міжнародна група дослідників повідомила про потенційний прорив у лікуванні фіброзу печінки — хронічного захворювання, яке досі не має затвердженої фармакологічної терапії.
Вчені виявили, що поєднання природного гепатопротектора та добре відомого серцево-судинного препарату створює потужний синергічний ефект, здатний суттєво пригнічувати розвиток фіброзу.
Фіброз печінки є універсальною відповіддю на хронічне ушкодження незалежно від етіологічного чинника (вірусні гепатити, алкогольна хвороба печінки, метаболічно асоційована стеатотична хвороба печінки, аутоімунні та токсичні ураження). Центральною ланкою патогенезу вважають активацію зірчастих клітин печінки (hepatic stellate cells — HSC) з подальшим надмірним синтезом позаклітинного матриксу, насамперед колагену I типу.
Фіброгенез регулюється складною мережею сигнальних шляхів, серед яких ключову роль відіграють TGF-β/SMAD, PDGF, Hedgehog та Wnt/β-катенін. Саме мультифакторність цих механізмів пояснює низьку ефективність монотерапії та зумовлює інтерес до комбінованих фармакологічних стратегій.
У журналі Targetome опубліковано дослідження, виконане науковою групою з Китайського фармацевтичного університету, в якому продемонстровано, що клінічно поєднана комбінація фіксованих доз силібіну та карведилолу здатна синергічно пригнічувати активацію печінкових зірчастих клітин і ефективно зворотно впливати на фіброз печінки шляхом таргетування сигнального шляху Wnt4/β-катеніну, відкриваючи перспективну нову терапевтичну стратегію для захворювання, для якого наразі відсутні затверджені антифібротичні лікарські засоби.
Дизайн та методологія дослідження
У межах фенотипового скринінгу дослідники оцінили 397 препаратів, схвалених Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA), у комбінації з природною біоактивною молекулою рослинного походження, відомою своїми гепатопротекторними, антиоксидантними та протизапальними властивостями.
Оцінку антифібротичної активності проводили з використанням:
- клітинних моделей активованих HSC;
- репортерної системи COL1A1-luciferase;
- експериментальної моделі фіброзу печінки, індукованого CCl₄ у лабораторних тварин.
Основні результати
Серед усіх протестованих комбінацій найбільш виражений синергічний ефект продемонструвало поєднання природного гепатопротектора з неселективним β-адреноблокатором, який широко застосовується у лікуванні артеріальної та портальної гіпертензії.
Комбінована терапія зумовила:
- достовірне зниження експресії генів фіброгенезу (COL1A1, COL1A2, COL3A1, ACTA2);
- пригнічення активації HSC без ознак цитотоксичності;
- зменшення відкладення колагену в тканинах печінки за даними гістологічного аналізу;
- зниження рівня сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрасферази (АсАТ)).
Важливо, що жоден з компонентів у монотерапії не забезпечував порівнянного ефекту.
Режим дозування та оптимальне співвідношення компонентів
З 3-го тижня мишам перорально вводили силібін та карведилол як окремо, так і в комбінації протягом 4 тиж. Дози силібіну становили 50; 75 та 100 мг/кг маси тіла, а доза карведилолу — 2 мг/кг маси тіла. Аналіз результатів показав, що найвищий антифіброзний ефект досягався при комбінації 100 мг/кг маси тіла силібіну та 2 мг/кг маси тіла карведилолу, що відповідає приблизному співвідношенню 50:1 (силібін : карведилол). Саме при такому співвідношенні відзначали максимальне зниження рівня сироваткових трансаміназ (АлАТ та АсАТ), пригнічення активації печінкових зірчастих клітин та зменшення відкладення колагену в печінці. За ефективністю така комбінація перевершувала обетихолеву кислоту, яка використовувалася як препарат порівняння.
Якщо порівнювати з терапевтичними дозами, рекомендованими для клінічного застосування у людей, досліджувані дози були підвищеними: приблизно у 10 разів для силібіну та у 2,5 раза для карведилолу. Таке підвищення доз є типовим у доклінічних експериментах на тваринах і дозволяє компенсувати відмінності у метаболізмі та фармакокінетиці між видами, а також забезпечує виражений ефект для оцінки потенційної терапевтичної користі.
Важливо, що навіть при таких підвищених дозах відмічена хороша переносимість комбінації, без ознак цитотоксичності для гепатоцитів та інших органів. Ці результати дозволяють дійти висновку, що комбінація силібіну та карведилолу у визначеному співвідношенні є перспективним підходом для подальшого доклінічного та клінічного дослідження як нової стратегії антифібротичної терапії.
Молекулярні механізми дії
Транскриптомний аналіз продемонстрував, що синергічна дія реалізується переважно через пригнічення сигнального шляху Wnt/β-катеніну. Зокрема встановлено:
- зниження експресії ліганду Wnt4;
- підвищення рівня ендогенних інгібіторів Wnt-сигналізації;
- відновлення регуляції β-катеніну з блокуванням його ядерної транслокації.
Функціональні експерименти з примусовою експресією Wnt4 підтвердили ключову роль цього шляху у реалізації антифібротичного ефекту комбінації.
Клінічне значення та перспективи
Важливою перевагою запропонованого підходу є те, що обидва компоненти вже мають доведену клінічну безпеку та широко застосовуються в медичній практиці, що створює передумови для їх швидкого перепрофілювання.
Отримані результати підтверджують доцільність комбінованої терапії, спрямованої одночасно на:
- захист гепатоцитів;
- пригнічення активації HSC;
- блокування ключових фіброгенних сигнальних каскадів.
Висновки
Комбіноване застосування природного гепатопротектора та блокатора β-адренорецепторів демонструє переконливу антифібротичну ефективність у доклінічних моделях. Такий підхід може стати основою нової терапевтичної стратегії лікування фіброзу печінки та потребує подальшого вивчення у клінічних дослідженнях.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Х, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
Редакція журналу «Український медичний часопис»,
за матеріалами www.maxapress.com
