Антибіотичний і протипухлинний вплив ланкацидинів
Ланкацидини — група унікальних карбоциклічних поліпептидів, які синтезуються Streptomyces rochei 7434AN4 на основі генетичного коду трьох лінійних плазмід (pSLA-2-L, -M і -S). Вказані сполуки виявляють значну протимікробну активність, особливо відносно грампозитивних бактерій. Крім того, ланкацидин С і ланкаміцин, 14-членний макролід, синтезований одним штамом, здатні синергічно інгібувати синтез білка, зв’язуючи сусідні ділянки великих рибосомних субодиниць бактерій. Ланкацидини чинять виражений протипухлинний вплив стосовно різних клітинних ліній, включаючи лейкемію L1210, меланому B16, HeLa та клітини раку молочної залози T47D [1]. За даними обчислювального скринінгу на основі подібності сполук, схожих на ланкацидин С, встановлено, що протипухлинна активність ланкацидину С зумовлена зв’язуванням сайтів прикріплення паклітакселу з подальшою стабілізацією мікротрубочок [2]. Спираючись на методи обчислювального прогнозування, структурна модифікація вихідної сполуки ланкацидину C вважалася одним із варіантів посилення його протипухлинної активності. Водночас ця можливість обмежувалася наявністю в структурі ланкацидинів дельта-лактонного кільця.
У новому дослідженні, проведеному під керівництвом співробітників Університету Хіросіми (Hiroshima University), Японія, описано хемоферментний синтез ланкациклінону C — нової спорідненої з ланкацидином С сполуки з відсутнім дельта-лактонним фрагментом, та результати молекулярно-динамічного моделювання з оцінкою протипухлинної активності in vitro 4 моноциклічних похідних порівняно з ланкацидином C. Відповідно до аналізу властивостей зв’язування антибіотиків групи ланкацидину з β-тубуліном встановлено, що дельта-лактонне кільце (C1–C5) в ланкацидині C не є значущим з огляду на протипухлинну активність [3]. Стаття за матеріалами дослідження опублікована у виданні «Bioorganic & Medicinal Chemistry» 1 січня 2022 р.
Вдосконалення структури та цитотоксичність похідних ланкацидину С
Попередньо методами обчислювального прогнозування обґрунтовано, що молекула зі спрощеним лактонним кільцем зберігатиме цитотоксичні властивості стосовно цільових ракових клітин. Важливість дельта-лактонного кільця (C1–C5) ланкацидинів досліджували за допомогою хемоферментного синтезу, обчислювального прогнозування та оцінки біологічної активності, включаючи протипухлинну та антибактеріальну здатність. Для перетворення біциклічної структури вихідного ланкацидину С з дельта-лактонним кільцем в моноциклічну версію використовували хемоферментний синтез за участю PQQ-залежної дегідрогенази Orf23.
Результатом став синтез нової сполуки — ланкациклінону C. Цитотоксичність досліджуваних речовин (1–3, 4a, 4b, 5a та 5b) оцінювали відносно трьох ліній ракових клітин людини (HeLa, рак шийки матки; MCF-7, рак молочної залози людини; A549, рак легені людини). У серії подальших експериментів з аналізом властивостей отриманих похідних на клітинних лініях in vitro підтверджено прогнози обчислювального моделювання: на противагу біциклічним сполукам, структурно прості та гнучкі моноциклічні ланкацидини можуть бути кращими субстратами для наступної структурної перебудови та посилення протипухлинної активності. Результати аналізу цитотоксичності чітко вказали на те, що дельта-лактонна частина ланкацидинів не є важливим компонентом у визначенні протипухлинної активності сполук. Натомість епімеризація С2-похідного групи ланкацидину призводила до посилення цитотоксичних властивостей.
Окремим фокусом дослідження була оцінка антибактеріальної активності моноциклічних похідних 4a, 4b, 5a, 5b відносно Micrococcus luteus, яку визначали методом розведення агару. Встановлено, що згадані моноциклічні сполуки не виявляють протимікробної здатності навіть при рівнях 1,0 мМ; мінімальна інгібуюча концентрація ланкацидину С становила 6,2 мкМ. На думку дослідників, отримані дані підтверджують те, що саме дельта-лактонна частина в ланкацидинах є важливою для протимікробної активності цих препаратів.
Практичне значення
За висновками авторів роботи, подальше дослідження інгібуючого ефекту похідних ланкацидину, особливо сполук 2, 3, 4a і 4b, на зв’язування β-тубуліну в поєднанні з комп’ютерним моделюванням може стати перспективною платформою для розробки протипухлинних засобів на основі ланкацидину С. Тому в подальшому заплановано продовження серії досліджень раціонального дизайну молекулярних сполук для пошуку оптимальних рішень та створення удосконалених протипухлинних засобів.
Список використаної літератури
- Ayoub A.T., Abou El-Magd R.M., Xiao J. et al. (2016) Antitumor activity of lankacidin group antibiotics is due to microtubule stabilization via a paclitaxel-like mechanism. J. Med. Chem., 59 (20): 9532–9540. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01264.
- Ayoub A.T., Elrefaiy M.A., Arakawa K. (2019) Computational prediction of the mode of binding of antitumor lankacidin C to tubulin ACS Omega, 4 (2): 4461–4471. doi: 10.1021/acsomega.8b03470.
- Muslimin R., Nishiura N., Teshima A. et al. (2022) Chemoenzymatic synthesis, computational investigation, and antitumor activity of monocyclic lankacidin derivatives. Bioorg. Med. Chem., 01 Jan. doi: 10.1016/j.bmc.2021.116551.
Наталія Савельєва-Кулик
Редакція журналу «Український медичний часопис»
