Як «омікрон» уникає контакту з антитілами?

Актуальність

Поширення варіанту «омікрон» SARS-CoV-2 в усьому світі стало можливим завдяки явним перевагам адаптації порівняно зі штамом «дельта» [4]. Окремі мутації в структурі шиповидного білка відмічали раніше в інших штамах, що викликають занепокоєння («variants of concern»), посилюючи трансмісивність вірусу та забезпечуючи різний ступінь уникнення нейтралізуючих антитіл [1, 2]. Разом з тим численні мутації штаму «омікрон» не виявляли у згаданих штамах, тому вони залишалися невивченими з точки зору їх функціональних ефектів. Зважаючи на це, положення багатьох нехарактерних мутацій в епітопах домінантних антитіл викликало занепокоєння щодо зниження ефективності вакцин і антитіл проти «омікрон»-варіанту.

У новому дослідженні, проведеному співробітниками Массачусетського технологічного інституту (Massachusetts Institute of Technology), США, обґрунтовано думку про те, що десятки мутацій шиповидного білка штаму «омікрон» допомагають йому уникати всіх чотирьох класів антитіл, які можуть бути спрямовані на вірус SARS-CoV-2. Вказане стосується антитіл, синтезованих в організмі людини внаслідок вакцинації або попереднього інфікування, а також більшості розроблених методів лікування моноклональними антитілами. Використовуючи обчислювальний підхід, який дозволяє визначити вплив мутаційно змінених амінокислот шиповидного білка на сусідні амінокислоти, дослідники змогли отримати багатовимірне уявлення про те, як вірус ухиляється від антитіл. За словами авторів роботи, традиційний підхід, який передбачає лише спостереження змін у генетичній послідовності вірусу, спрощує відображення тривимірної поверхні шиповидного білка і не описує багатовимірну складність протеїнових поверхонь, з якими намагаються зв’язатися антитіла. Поглиблене уявлення про розмаїття мутацій «омікрон»-варіанту, особливо в контексті функціонально важливого шиповидного білка, є вкрай необхідним, зважаючи на вплив основних відомих нині вакцин. До цього часу, незважаючи на те, що «омікрон» певною мірою здатний уникати більшості антитіл, вакцини все ще забезпечують захист. Автори пояснюють цей факт тим, що на тлі застосування вакцин відбувається не лише генерація В-клітин, які забезпечують моноклональну відповідь, але й активація Т-лімфоцитів, які зумовлюють додаткові форми захисту. Стаття за матеріалами дослідження опублікована у виданні [3] «Cell Reports Medicine» 23 січня 2022 р.

Шляхи уникнення антитіл

Після появи штаму «омікрон» в листопаді 2021 р. за допомогою мережевого методу обчислювального моделювання дослідники розпочали аналіз тримірного шиповидного білка. Метод, попередньо розроблений для вивчення спайкового білка гемаглютиніну вірусів грипу, дозволяє визначити, як мутації в генетичній послідовності пов’язані в тривимірному просторі через мережу взаємодій між амінокислотами, що є критично важливими з погляду структури і функції вірусного білка. Мережевий аналіз взаємодії амінокислот оцінює, як одна мутована амінокислота може впливати на сусідні залежно від того, наскільки вони є «мережевими» — тобто залежно від ступеня їх зв’язку з сусідніми молекулами подібної структури. Це значно розширює уявлення порівняно з вивченням окремих просторових змін одновимірної амінокислотної послідовності. Тобто мережевий підхід дозволяє аналізувати амінокислотний залишок в контексті його мікросередовища.

Поточний аналіз зосереджено на оцінюванні рецепторзв’язувального домену (РЗД), який є частиною шиповидного білка, мішенню для впливу антитіл і частиною вірусного білка, що приєднується до рецепторів ангіотензинперетворювального ферменту 2-го типу людини (АПФ-2), забезпечуючи проникнення вірусу в клітини. Використовуючи підхід мережевого моделювання, автори проаналізували, яким чином кожна з мутацій РЗД змінює форму білка і впливає на його взаємодію з чотирма класами антитіл людини, спрямованих на SARS-CoV-2. Антитіла класу 1 і 2 спрямовані на сайт РЗД, який зв’язується з рецептором АПФ-2, водночас антитіла класу 3 і 4 зв’язуються з іншими частинами РЗД.  Дослідники порівняли «омікрон»-варіант з оригінальним вірусом SARS-CoV-2, а також з варіантами «бета» і «дельта». Встановлено, що штами «бета» і «дельта» відрізняються мутаціями, які допомагають їм уникати антитіл класів 1 і 2, але не класів 3 і 4. «Омікрон», з іншого боку, має мутації, які впливають на зв’язування всіх чотирьох класів антитіл.

Донині на основі одновимірної послідовності та аналізу точкових мутацій вважалося, що розроблені моноклональні антитіла, ймовірно, здатні зв’язувати «омікрон»-варіант, не втрачаючи жодної ефективності. Однак відповідно до попередніх експериментальних даних стало відомо про виражену здатність вказаного штаму уникати моноклональних антитіл (зокрема ADG20, AZD8895 і AZD1061), при цьому активність моноклонального антитіла S309 знижувалася втричі, що і було передбачено мережевим аналізом в актуальному дослідженні. Крім того, в проведеній роботі встановлено, що окремі мутації штаму «омікрон» підвищують ймовірність існування РЗД в конфігурації, яка полегшує захоплення рецептора АПФ-2, в такий спосіб спрощуючи передачу SARS-CoV-2.

Практичне значення

Отримані результати, на думку авторів, в подальшому здатні допомогти у визначенні нових мішеней для вакцин і антитіл в межах епітопів РЗД SARS-CoV-2. Також дослідники висловлюють надії на те, що розуміння еволюції вірусів дає змогу для ретельного відбору потенційно нестабільних місць вірусного геному. Можливим варіантом вважається створення так званих коктейлів антитіл, спрямових на різні частини шиповидного білка. Подібні комбінації, ймовірно, мають містити антитіла 3 і 4 класів, які до цього часу обмежують можливості для адаптації віруса та уникнення їх згубного впливу.

Список використаної літератури

1. Greaney A.J., Starr T.N., Barnes C.O. et al. (2021) Mapping mutations to the SARS-CoV-2 RBD that escape binding by different classes of antibodies. Nat. Commun., 07 Jul. doi: 10.1038/s41467-021-24435-8.
2. Liu Y., Liu J., Johnson B.A. et al. (2021) Delta spike P681R mutation enhances SARS-CoV-2 fitness over Alpha variant. bioRxiv, 05 Sep. doi: 10.1101/2021.08.12.456173.
3. Miller N.L., Clark T., Raman R. et al. (2022) Insights on the mutational landscape of the SARS-CoV-2 Omicron variant receptor binding domain. Cell Rep. Med., 23 Jan. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100527.
4. Pulliam J.R.C., van Schalkwyk C., Govender N. et al. (2021) Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the Omicron variant in South Africa. medRxiv., 02 Dec. doi: 10.1101/2021.11.11.21266068.

Наталія Савельєва-Кулик
Редакція журналу «Український медичний часопис»