Лікування помірного та тяжкого перебігу астми у дорослих | Український Медичний Часопис

На підставі сучасних уявлень про патофізіологію запалення розроблено нові підходи до лікування пацієнтів з бронхіальною астмою (БА) від помірного до тяжкого перебігу. Одним із доведених патофізіогічних факторів, які беруть участь у виникненні запалення при БА, є дисбаланс цитокінів з переважанням прозапальних інтерлейкінів 4 і 5 (IL-4, IL-5). Результати попереднього дослідження свідчать про терапевтичну ефективність застосування людських моноклональних антитіл, механізм дії яких полягає в цільовому пригніченні синтезу IgE та IL-4, IL-5. Натомість результати дослідження молекулярно-генетичних механізмів БА в осіб із спадковою схильністю до БА вказують на генетичну асоціацію між IL-33 та сприйнятливістю до БА [2]. Експериментальним шляхом виявлено, що при поєднанні зі спорідненим рецептором IL-33 ST2 додатково залучається білок IL-1, який активує сигнальну систему та в результаті призводить до виникнення запалення респіраторних шляхів як 2-го, так і не 2-го типу [1]. У лабораторних умовах з’ясовано, що блокада IL-33 модифікує запалення та пригнічує цитокінові сигнальні шляхи IL-4 та IL-14, що зумовлює зменшення вираженості клінічних симптомів респіраторної недостатності при БА. Поточне дослідження вивчає терапевтичну ефективність та безпеку ітепекімабу — нового біологічного препарату з активністю проти IL-33. Дослідження проведене міжнародною командою фахівців в галузі фармакологічних досліджень та клінічної медицини з США, Англії, Німеччини [3]. Результати опубліковані в «Медичному журналі Нової Англії» (New England Journal of Medicine).

Методи та результати

У дослідження терапевтичного ефекту та профілю безпеки таргетного моноклонального антитіла проти IL-33 ітепекімабу включили 296 пацієнтів з БА від помірного до тяжкого перебігу. Після рандомізації пацієнтів поділено на 4 групи. Пацієнтам інтервенційної групи додатково до інгаляційних глюкортикостероїдів (ІКС) та β-антагоністів тривалої дії підшкірно вводили ітепекімаб у дозі 300 мг. ІІ група пацієнтів застосовувала комбінацію ітепекімабу та таргетного препарату проти IL-14 дупілумабу (по 300 мг кожного). Пацієнти ІІІ групи застосовували монотерапію дупілумабом у дозі 300 мг. Результати порівнювали з контрольною групою кожні 2 тиж впродовж 12 тиж. Корекція фармакопідтримки в інтервенційній групі полягала у припиненні застосування β-антагоністів тривалої дії через 4 тиж та поступового зниження частоти застосування ІКС через 9 тиж після початку дослідження. Первинною кінцевою точкою дослідження обрано підвищення тяжкості респіраторних симптомів, яке інтерпретувалося як втрата контролю над БА. Вторинними кінцевими точками обрали показники функціональних легеневих проб, контроль клінічних симптомів БА, якість життя пацієнтів, показники еозинофілії та частоту небажаних побічних ефектів. Аналіз отриманих результатів стисло викладено нижче.

1. Через 12 тиж в групі ітепекімабу контроль над симптомами БА втрачено у 22% пацієнтів (відношення ризиків (OR)=0,42, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,2–0,88, р=0,02), в групі комбінованого лікування — у 27% пацієнтів (OR=0,52, 95% ДІ 0,6–1,06, р=0,07), в групі дупілумабу — у 19% пацієнтів (OR=0,33, 95% ДІ 0,15–0,7). У контрольній групі не вдалося досягти контролю симптомів БА у 41% пацієнтів.

2. Об’єм форсованого видиху за 1 с (ОФВ1) перед застосуванням бронходилататорів підвищився в групі ітепекімабу та дупілумабу при незмінних показниках в групі комбінованого лікування. Розрахунковий показник у групі ітепекімабу ОФВ1 становив 0,22 л (95% ДІ 0,02–0,41), в групі монотерапії дупілумабу 0,19 л (95% ДІ 0,014–0,54). При цьому дослідники вказали на відсутність значного впливу на ОФВ1 після застосування бронходилататорів у групі застосування ітепекімабу.

3. У групі монотерапії ітепекімабом виявлено підвищення середнього рівня IL-33 порівняно з базовими показниками протягом усього періоду втручання. При цьому за умови застосування ітепекімабу та комбінованого лікування відмічено зниження еозинофільного числа, тоді як у групі монотерапії дупілумабу виявлена еозинофілія.

4. У групі ітепекімабу величина зниження біомаркерів БА 2-го фенотипу (FeNO, IgE, періостин, еотоксин-3, хемокіни PARC) виявилася меншою порівняно з монотерапією дупілумабом або комбінованим лікуванням.

5. Середні рівні розчинної ізоформи ST2 рецептора IL-33 через 12 тиж залишалися незмінними у всіх групах.

На рисунку зображено аналіз часу до втрати контролю над БА та динаміку змін біомаркерів у всіх групах.

Рисунок. Аналіз часу до втрати контролю БА та динаміка змін біомаркерів (первинна та кінцеві точки дослідження)

Висновки

Таким чином, дослідники дійшли висновку щодо терапевтичної ефективності застосування ітепекімабу при лікуванні дорослих пацієнтів з БА помірного та тяжкого перебігу. Застосування таргетного моноклонального антитіла проти IL-33 зумовило покращення контролю респіраторних симптомів, зменшення вираженості еозинофілії. Розрахункові результати небажаних побічних ефектів свідчать про високий профіль безпеки препарату.

Список використаної літератури

1. Christenson S.A., Steiling K., van den Berge M. et al. (2015) Asthma-COPD overlap: clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 191: 758–766. doi: 10.1164/rccm.201408-1458OC.
2. Reijmerink N.E., Postma D.S., Bruinenberg M. et al. (2008) Association of IL1RL1, IL18R1, and IL18RAP gene cluster polymorphisms with asthma and atopy. J. Allergy Clin. Immunol., 122(3): 651–4.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2008.06.030.
3. Wechsler M.E., Ruddy M.K., Pavord I.D. et al. (2021) Efficacy and Safety of Itepekimab in Patients with Moderate-to-Severe Asthma. N. Engl. J. Med., 385: 1656–1668. DOI: 10.1056/NEJMoa2024257.