COVID-19: препарати, що знижують ризик смерті

Актуальність

Розробка вакцин і активність відповідних популяційних заходів в умовах пандемії COVID-19, спричиненої SARS-CoV-2, є обнадійливим явищем, але не зменшує тягаря безперервності вірусних мутацій, вимагаючи подальших зусиль у пошуках балансу розумної безпеки та захисту для людини. Тривають дослідження методів лікування пацієнтів з COVID-19. Нині відомо, що прогресуючий перебіг захворювання пов’язаний з утворенням нейтрофільних позаклітинних пасток, інтенсивним запаленням і гіперкоагуляцією. При цьому гіперкоагуляційний стан, спричинений SARS-CoV-2, і зумовлені ним тромботичні явища при COVID-19 є вирішальними ускладненнями у госпіталізованих пацієнтів, що впливають на перебіг інфекційного процесу та виживання. COVID-19-асоційована коагулопатія, яка характеризується незначним зниженням кількості тромбоцитів, підвищенням рівня D-димеру та подовженням протромбінового часу, описана як новий тип коагулопатії, що чітко відрізняється від дисемінованої внутрішньосудинної та індукованої сепсисом [1].

Зазначені патогенетичні ланки стали відправною точкою двох нещодавніх обсерваційних досліджень. Результати кожного з них засвідчили позитивний «побічний» ефект від застосування препаратів різних фармакотерапевтичних груп з опосередкованим впливом на патогенез COVID-19. Вказане стосується найбільш важливого клінічного результату – виживання пацієнтів з COVID-19. Зокрема, в багатоцентровому обсерваційному дослідженні науковців Віденського медичного університету (Medical University of Vienna), Австрія, встановлено, що використання низькомолекулярного гепарину (НМГ) в осіб з COVID-19 пов’язане зі скороченням термінів персистенції вірусу SARS-CoV-2 [3]. Водночас дослідниками Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (University of California, San Francisco), США, повідомлено про зниження ризику смерті внаслідок COVID-19 серед пацієнтів, які приймали селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), зокрема флуоксетин [2].

Призначення низькомолекулярного гепарину

Здійснено ретроспективне спостереження перебігу COVID-19 у госпіталізованих пацієнтів (N= 586) в трьох різних регіонах Австрії. Мета роботи – оцінка прогностичного потенціалу гемостатичних біомаркерів, дослідження маркерів тромбозапалення і загибелі клітин. Крім того, завданням дослідження був аналіз зв’язку між застосуванням низькомолекулярного гепарину (НМГ) та потенційними основними механізмами, відповідальними за спостережуваний результат у пацієнтів з COVID-19, які отримували антикоагулянти. З цією метою оцінювали вплив призначеної терапії на рівень тромбозапальних явищ, загибель клітин і тривалість вірусної персистенції.

419 (71,5%) пацієнтів отримували НМГ, а 62 (10,5%) — пероральні антикоагулянти. Зразки плазми крові збирали в різні моменти часу у підгрупі з 106 пацієнтів, щоб оцінити маркери тромбозапалення (H3Cit-ДНК) і маркер клітинної смерті безклітинної ДНК (cfDNA). За результатами багатофакторної регресії Кокса, встановлено, що призначення НМГ пов’язано з покращенням виживання пацієнтів з COVID-19 (відношення ризиків 0,561; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,348–0,906). Водночас застосування НМГ або пероральних антикоагулянтів не сприяло зниженню рівня D-димеру з часом або зменшенню вираженості  тромбозапальних явищ. При цьому застосування антикоагулянтної терапії було пов’язане зі зниженням cfDNA протягом лікування в стаціонарі, а у пацієнтів, яким призначали НМГ, відмічено скорочення персистенції вірусу на 4 дні за даними кількісної полімеразної ланцюгової реакції [13 днів (міжквартильний діапазон: 6–24) проти 9 днів (міжквартильний діапазон: 5–16) днів, р=0,009).

Зважаючи на отримані результати, автори констатували, що застосування антикоагулянтів групи НМГ пов’язано зі зниженням смертності, рівня маркерів загибелі клітин та скороченням тривалості персистенції вірусу. Це свідчить про потенційні сприятливі опосередковані ефекти застосування НМГ, обґрунтовуючи доцільність застосування НМГ у пацієнтів з COVID-19 без протипоказань.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Основою патогенезу COVID-19 є інтенсивна прозапальна відповідь макроорганізму. СІЗЗС є класом антидепресантів, які знаходять найбільш широке застосування в лікуванні пацієнтів з депресивними та тривожними розладами. Раніше було помічено, що СІЗЗС можуть виявляти протизапальні властивості. Це зумовлено їх опосередкованим впливом на зниження рівня кількох прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкін-6 (IL-6) та фактор некрозу пухлин. Крім того, СІЗЗС чинять інгібуючий вплив на систему кислотної сфінгомієлінази/церамідів, що також може відігравати важливу роль при інфекційному процесі, викликаному SARS-CoV-2.

Метою альтернативного дослідження стало вивчення зв’язку між призначенням СІЗЗС з клінічними наслідками перебігу COVID-19 шляхом оцінки електронних медичних карт пацієнтів. У ретроспективному когортному аналізі зіставляли показники демографічних характеристик, супутніх захворювань і показань до лікування, порівнюючи пацієнтів, які отримували СІЗЗС, з контрольною групою осіб. При цьому використовували популяційну базу даних (N=83584) пацієнтів з діагнозом COVID-19 87 Центрів охорони здоров’я в межах США за період з січня по вересень 2020 р. Оцінювали вплив призначення таких СІЗЗС, як флуоксетин (1), флуоксетин або флувоксамін (2) та інші СІЗЗС (3), тобто не флуоксетин або флувоксамін. Основний оцінюваний результат – ризик смертності від COVID-19.

За висновками аналізу виявлено 3401 особу із COVID-19, які отримували СІЗЗС (2033 жінки (59,8%); середній вік 63,8 року). З них 470 жінок протягом визначеного періоду отримували лише флуоксетин (280 жінок (59,6%)), 481 – флуоксетин або флувоксамін (285 жінок (59,3%)) і 2898 осіб отримували інші СІЗЗС (1733 жінки (59,88%)). У порівнянні з відповідною контрольною групою пацієнтів, які не приймали СІЗСС, відносний ризик (ВР) смерті був нижчим серед тих, кому призначали будь-який СІЗЗС (497 із 3401 (14,6%) проти 1130 із 6802 (16,6%)); ВР 0,92 (95% ДІ 0,85–0,99); флуоксетин (46 з 470 (9,8%) проти 937 з 7050 (13,3%)); ВР 0,72 (95% ДІ 0,54–0,97); і флуоксетин або флувоксамін (48 з 481 (10,0%) проти 956 з 7215 (13,3%)); ВР 0,74 (95% ДІ 0,55–0,99). Зв’язок між прийомом будь-якого СІЗЗС, який не є флуоксетином або флувоксаміном, і ризиком смерті не був статистично значущим (447 з 2898 (15,4%) проти 1474 з 8694 (17,0%)); ВР 0,92 (95% ДІ 0,84–1,00). Таким чином, враховуючи отримані дані, автори обґрунтували твердження про те, що призначення СІЗЗС може бути пов’язане зі зниженням тяжкості перебігу COVID-19 і, насамперед, ризику смерті.

Список використаної літератури

1. Liao D., Zhou F., Luo L. et al. (2020) Haematological characteristics and risk factors in the classification and prognosis evaluation of COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Haematol., Sep. 7. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30217-9.
2. Oskotsky T., Marić I., Tang A. et al. (2021) Mortality risk among patients with COVID-19 prescribed selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants. JAMA Netw. Open, Nov. 15. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.33090.
3. Pereyra D., Heber S., Schrottmaier W.C. et al. (2021) Low-molecular-weight heparin use in coronavirus disease 2019 is associated with curtailed viral persistence: a retrospective multicentre observational study. Cardiovasc. Res., Oct. 5. doi: 10.1093/cvr/cvab308.

Наталія Савельєва-Кулик
Редакція журналу «Український медичний часопис»