«Живі ліки» активні проти резистентних бактеріальних інфекцій

Геномні зміни, біологічний антагонізм та інші інструменти лікувального впливу 

Використання генетично перепрограмованих мікроорганізмів поступово розкриває можливості альтернативних методів лікування, що базуються на безперевному або регульованому спрямованому вивільненні активних речовин. Останніми роками серед лікарських засобів широкого клінічного впровадження набули препарати біологічного походження — антитіла, інтерлейкіни, ферменти, які часто призначаються системно [6]. Виробництво таких біомолекул зазвичай є дороговартісним, а необхідність системного введення в окремих випадках перешкоджає їх застосуванню через токсичність. Альтернативнний шлях — місцевий синтез таких біологічно активних молекул живою системою (бактеріями) — уявляється перспективним, враховуючи не лише зниження виробничих затрат, але насамперед можливу мінімізацію потенційних небажаних ефектів, пов’язаних із системних введенням.

Нині відомі розроблені методи бактеріального лікування деяких хвороб, серед яких злоякісні новоутворення [1], метаболічні захворювання [4], вірусні інфекції та аутоумінні розлади [5]. Крім того, розроблені терапевтичні штами, запрограмовані на знищення інших бактерій, використовуючи механізми конкурентного антагонізму в природних умовах [3]. Однак сучасні можливості редагування бактеріального геному значно розширено. Це відкриває шляхи адаптації інших бактеріальних штамів для створення на їх основі терапевтичних векторів точного впливу.

Результатом нещодавньої дослідницької роботи під керівництвом науковців Центру геномної регуляції Барселонського інституту науки і технологій (Centre for Genomic Regulation, The Barcelona Institute of Science and Technology), Іспанія, стало створення так званих живих ліків, які потенційно можуть бути використані для лікування осіб з резистентними бактеріальними інфекціями, пов’язаними із застосуванням медичних імплантів [2]. Екпериментальне лікування апробовано на інфікованих катетерах in vitro, ex vivo та in vivo з отриманням позитивних результатів. За даними авторів, призначення підшкірної ін’єкції препарату у 82% лабораторних тварин дозволяло усунути прояви інфекційно-запального процесу. Отримані результати є важливим кроком у розробці методів лікування інфекцій, пов’язаних із медичними імплантами (катетери, кардіостимулятори, суглобові протези), адже подібні ускладення становлять близько 80% всіх лікарняних інфекцій і відрізняються високою стійкістю до антибіотикотерапії. Стаття опублікована у виданні «Molecular Systems Biology» («Молекулярна системна біологія») 6 жовтня 2021 р.

Бактерії з редукованим геномом проти золотистого стафілококу

Staphylococcus aureus (S. aureus) — один з найбільш поширених мікроорганізмів, пов’язаних з утворенням біоплівок. Застосування більшості відомих антибактеріальних препаратів при інфекційних ускладненнях, викликаних резистентними S. aureus, є неефективним. За таких умов пацієнти потребують хірургічного видалення будь-яких інфікованих медичних імплантів. Альтернативою в лікуванні є використання антитіл або ферментних препаратів, але нерідко ці напрями пов’язані з розвитком токсичних системних небажаних ефектів у пацієнта. Підґрунтям для розробки нового терапевтичного методу стала гіпотеза про те, що введення живих продуцентів біоактивних речовин близько від місця впливу на бактеріальні біоплівки є більш безпечним способом лікування інфекційних ускладень. Крім того, бактерії — ідеальний вектор, адже вони мають компактний геном, який можливо змінювати, вдаючись до простих генетичних маніпуляцій.

Було прийнято рішення про модифікацію Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) — бактерій з відсутністю клітинної стінки, що не лише спрощує вивільнення корисних біомолекул та забезпечує цілеспрямований вплив на клітинну стінку патогенних бактерій, але й допомагає уникнути імунних реакцій з боку організму людини. Серед інших переваг використання редукованої генетично M. pneumoniae як терапевтичного вектора — низький ризик мутації нових властивостей бактерій та ослаблена здатність до рекомбінації. Вказані риси мікроорганізму обмежують як отримання, так і вивільнення інформації, законодованої в ДНК, в найближчому бактеріальному мікрооточенні.

На першому етапі роботи було здійснено видалення патогенних генетичних детермінант M. pneumoniae. Подальші модифікації були пов’язані із змінами властивостей дослідного мікроорганізму синтезувати два різні ферменти, здатні розчиняти біоплівку та атакувати клітинні стінки патогенних бактерій. Зважаючи на природну тропність M. рneumoniae до легеневих тканин, на думку дослідників, терапевтична здатність модифікованих бактерій може бути апробована клінічно для обробки біоплівок, що формуються навколо дихальних трубок. Водночас автори зазначають, що представлена технологія на основі живих біотерапевтичних препаратів розроблена з урахуванням всіх стандартів безпеки та ефективності застосування, при цьому саме лікування пацієнтів респіраторними захворюваннями є одним пріоритетів впровадження технології.

Наступний реальний крок — це вирішення питання масштабів впровадження технології та старту клінічних випробувань, які заплановано на 2023 р. За словами дослідників, бактерії є ідеальними інструментами «живої медицини», адже вони можуть бути носіями будь-якого запрограмованого білка з лікувальними властивостями. При цьому однією з важливих переваг технології бактеріальних носіїв є те, що після досягення місця призначення розпочинається тривалий локальний синтез біологічно активних сполук.

Список використаної літератури

1. Duong M.T.-Q., Qin Y., You S.-H. et al. (2019) Bacteria-cancer interactions: bacteria-based cancer therapy. Exp. Mol. Med., 51: 1–15. doi: 10.1038/s12276-019-0297-0.
2. Garrido V., Piñero-Lambea C., Rodriguez-Arce I. et al. (2021) Engineering a genome-reduced bacterium to eliminate Staphylococcus aureus biofilms in vivo. Mol. Syst. Biol., Oct. 6. doi: 10.15252/msb.202010145.
3. Granato E.T., Meiller-Legrand T.A., Foster K.R. (2019) The evolution and ecology of bacterial warfare. Curr Biol 29: R521–R537. doi: 10.1016/j.cub.2019.04.024.
4. Isabella V.M., Ha B.N., Castillo M.J. et al. (2018) Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat. Biotechnol., 36: 857–864. doi: 10.1038/nbt.4222.
5. Praveschotinunt P., Duraj-Thatte A.M., Gelfat I. et al. (2019) Engineered E. coli Nissle 1917 for the delivery of matrix-tethered therapeutic domains to the gut. Nat. Commun., 10: 5580. doi: 10.1038/s41467-019-13336-6.
6. Valeur E., Guéret S.M., Adihou H. et al. (2017) New modalities for challenging targets in drug discovery. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 56: 10294–10323. doi: 10.1002/anie.201611914.

Н.О. Савельєва-Кулик
Редакція журналу «Український медичний часопис»