Прогноз ускладненого перебігу SARS-CoV-2. Про що свідчать показники біомаркерів?

Актуальність

Клінічна актуальність тромботичних ускладнень на тлі гострого вірус-індукованого запалення зумовлена труднощами діагностики та призводить до підвищення рівня смертності до 34% проти 5% смертності при вчасній діагностиці та адекватній терапії венозного тромбоемболізму (ВТЕ) [6]. Початкова стратифікація ризику виникнення ВТЕ ґрунтується на виявленні ознак гемодинамічної нестабільності з подальшою невідкладною оцінкою клінічних, візуалізуючих та лабораторних ознак. Зокрема, частоту виникнення ВТЕ у госпіталізованих з приводу ускладненого перебігу SARS-CoV-2 пацієнтів, високі рівні білків гострої фази запалення, високочутливого С-реактивного білка (hs-CRP) під час госпіталізації асоційовані з високим рівнем летальності та ризику кровотечі у пацієнтів з респіраторною інфекцією, які не входили до групи ризику щодо виникнення ВТЕ. Також клінічну цікавість становлять показники плазматичного Р-селектину, асоційованого з клінічною картиною правобічної шлуночкової дисфункції та підвищенням рівня внутрішньолікарняної смертності внаслідок повторного виникнення ВТЕ або поширеного тромбозу. Однак існує брак інформації щодо впливу на процес формування мікротромбозів інших запальних біомаркерів — прозапальних цитокінів, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), рівня фібриногену та лейкоцитарного числа. Враховуючи складний патогенез з незрозумілою послідовністю вірус-індукованих мікротромбозів, висунуто гіпотезу виникнення імунотромбозу як частки вродженої імунної відповіді. Вивчення феномену імунотромбозу триває в контексті сучасних досліджень, результати яких свідчать, що імунний зсув призводить до тривалого порушення гомеостазу та підвищення частоти виникнення ВТЕ у пацієнтів з респіраторними розладами, які не входять до групи ризику за тромботичними ускладненнями. Відповідно до цієї гіпотези в результаті вірус-індукованого запалення судинної стінки активуються медіаторні системи та виділяються білки гострої фази запалення, особливо hs-CRP. Під стимулюючим впливом hs-CRP утворюється тканинний фактор, що ініціює коагуляцію та нейтралізує тромбоцит-активуючий фактор. На рисунку зображено патофізіологічний механізм тромбоутворення на тлі вірус-індукованого запалення.

Рисунок

Патогенетична роль запалення в механізмі тромбоутворення

Пояснення до рисунку. Під час першого етапу формування венозного тромбозу судинний ендотелій, ушкоджений внаслідок гіпоксії та/або дії медіаторів запалення, експресує адгезійні білки Р-селектин, Е-селектин та фактор Віллебранда. На другому етапі під впливом активованого тканинного фактора місце ушкодження інфільтрується лейкоцитами та тромбоцитами. На третьому етапі активація ендотеліальних клітин, тромбоцитів та лейкоцитів в мікросудинному руслі стимулює утворення тканинного фактора, який запускає антикоагуляційний механізм. У результаті активації коагуляційного каскаду формується фібриновий згусток, який також містить еритроцити та тромбоцити.

Генно зумовлені порушення імунних механізмів призводять до блокування системи гальмування гострої фази запалення та, як наслідок, тривалого підвищення рівня серологічних білків гострої фази, яке підвищує ризик тромбоутворення. Результати попередніх досліджень свідчать, що до станів, асоційованих з підвищеним ризиком виникнення ВТЕ, відносять системну інфекцію, викликану цитомегаловірусом, СНІД, хворобу Бехчета, післяопераційні стани та вірус-індуковані інфекції, які супроводжуються порушенням цитокінового балансу. Під час пандемії, викликаної штамом SARS-CoV-2, клінічну актуальність дослідження біомаркерів гострого запалення зумовлює їх прогностична цінність у пацієнтів з помірним та ускладненим перебігом респіраторної інфекції. Групою дослідників з лікарні Університету м. Мадрид, Іспанія, проведений огляд літератури з метою дослідити прогностичну роль поширених в клінічній практиці біомаркерів гострого запалення у госпіталізованих пацієнтів з SARS-CoV-2 [5]. Нижче стисло викладено основні результати огляду.

С-реактивний білок

Більшість досліджень зв’язку підвищеного рівня hs-CRP та частоти неспровокованих епізодів ВТЕ виявилися гетерогенними за складом та цілями. Увагу оглядачів привернуло дослідження, в якому оцінювали зв’язок між підвищенням рівня hs-CRP, D-димеру та плазматичного Р-селектину під час діагностики, а потім відповідно через 1, 3, 6 та 12 міс у 44 пацієнтів з гострим неспровокованим ВТЕ. Виявлено, що через 1 міс показники hs-CRP знижувалися до нормального рівня, а зростання показників D-димеру та Р-селектину пов’язане з відміною антикоагулянтної терапії та відображало протромботичний стан [7]. Результати ще одного дослідження за участю 358 осіб свідчать, що пороговий рівень hs-CRP в 5 мг/дл під час госпіталізації був незалежним прогностичним фактором підвищення ризику кровотечі та смертності [3].

Р-селектин

Проспективне дослідження, в якому оцінювали прогностичну здатність маркерів запалення, надало результати, які вказують, що лише Р-селектин залишається предиктором ВТЕ [9]. В двох інших дослідженнях пороговий рівень Р-селектину у пацієнтів з неспровокованими епізодами ВТЕ з високою ймовірністю пов’язаний з підвищенням ризику виявлення пухлини або поширеного тромбозу [13]. При цьому специфічність Р-селектину залишалася високою незалежно від наявності коморбідності пухлинного генезу (відношення ризиків (OR) = 2,88, 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,98–4,19). Дослідники звернули увагу на високу специфічність комбінації показника Уеллса та Р-селектину. Комбінація рівня Р-селектину ≥90 нг/мл та показника Уеллса у 100% вбачається як прогностична щодо ризику виникнення ВТЕ [14].

Прозапальні цитокіни

Прозапальні цитокіни впливають на експресію тканинного фактора та, таким чином, підвищують ризик виникнення ВТЕ. Отримані результати досліджень, які свідчать про генетично зумовлену схильність до гіперергічної імунної запальної реакції, опосередкованої прозапальними цитокінами IL-4, IL-4, IL-10. Проблематика зростання рівня IL-6 пов’язана з синтезом тканинного фактора та фібриногену. Це корелює з попередніми результатами дослідження, яке виявило підвищення рівня IL-6 як незалежний фактор ризику виникнення гострого неспровокованого епізоду ВТЕ [15]. Крім вже сказаного, підвищені рівні IL-6 статистично достовірно вказують на ризик повторних епізодів ВТЕ та ускладненого перебігу ВТЕ, зокрема посттромботичного синдрому, хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії та інфекційних ускладнень (OR=1,66, 95% ДІ 1,05–2,62) [12]. Аналіз результатів секвенування геному свідчить, що мутації в алелі IL-10 є незалежним фактором ризику виникнення ВТЕ та фактором ризику повторного виникнення ВТЕ [1]. Однак жодне дослідження не вивчало короткострокове прогностичне значення Р-селектину у пацієнтів із вірус-індукованим запаленням.

Швидкість осідання еритроцитів

На ШОЕ впливають коморбідні стани, пов’язані з анемією, поліцитемією, відхиленнями рівня білка, зміною форми еритроцитів, а також віком та статтю пацієнтів. Статистично значущу предиктивність ШОЕ щодо виникнення ВТЕ вдалося отримати у дослідженні за участю пацієнтів онкогематологічного профілю [4]. Короткострокова прогностична роль ШОЕ залишається нез’ясованою. Ще одне дослідження надало результати кореляції високих показників ШОЕ на момент виявлення тромботичних ускладнень з нижчою частотою виникнення посттромботичного синдрому через 12 міс після гострого епізоду ВТЕ [11].

Фібриноген

Фібриноген перетворюється на фібрин під впливом тканинного фактора. Однак прогностична роль фібриногену для виникнення ВТЕ залишається нез’ясованою.

Лейкоцити

Одночасно лейкоцити відіграють провідну роль у формуванні імунної відповіді в результаті запалення та підвищують ризик тромбоутворення. Зростання лейкоцитарного числа вбачається незалежним фактором підвищення ризику ВТЕ, незважаючи на тромбопрофілактику [16]. Найвища частота виникнення неспровокованих гострих епізодів ВТЕ супроводжувалася гіпереозинофілією [10]. Найбільш дослідженим залишається відношення нейтрофілів та лімфоцитів (NLR), але питання предикторної цінності NLR залишається дискусійним. Визначення показника NLR було корисним під час проведення моніторингу клінічної відповіді на лікування [2].

Предиктори ризику кровотечі внаслідок антикоагулянтної терапії

Найвищий ризик виникнення кровотечі виникає в перші 7 днів після початку антикоагулянтної терапії. Найнижчий ризик клінічно значущої кровотечі продемонстрували пероральні антикоагулянти непрямої дії (ПАНД). Крім того, застосування ПАНД не призвело до підвищення частоти шлунково-кишкових кровотеч. Стратифікація ризику виникнення кровотеч за статтю, віком і наявністю епізоду нещодавньої кровотечі у пацієнтів з гострим ВТЕ виявилася невдалою та надала суперечливі і статистично недостовірні результати. З підвищенням ризику виникнення гострої кровотечі було асоційовано зміну протромбінового часу, тромбоцитопенію, анемію, кліренс креатиніну <30 мл/хв та показник D-димера [8]. Предиктором 30-денної кровотечі у пацієнтів з вірус-індукованим запаленням виявилося підвищення рівня hs-CRP (RR=0,64; 95% ДІ 0,6–0,68) [3]. Проте через 12 міс такий зв’язок був відсутнім [11].

Висновки

Таким чином, існує брак даних щодо прогностичної цінності прозапальних маркерів щодо виникнення гострого епізоду неспровокованого ВТЕ. Однак проведені дослідження надають можливість припустити, що підвищення рівня біомаркерів гострого запалення під час діагностики ВТЕ або збереження їх високих рівнів під час спостереження можуть вказувати на ризик виникнення ранніх тромботичних ускладнень, зокрема летального кінця, повторного епізоду ВТЕ, кровотечі. Специфічність біомаркерів залишається низькою внаслідок багатофакторного механізму порушення згортання крові. Крім того, певну роль відіграє низька економічна доступність виявлення окремих біомаркерів гострого запалення.

Список використаної літератури

• 1. Anghel L., Sascău R., Radu R. et al. (2020) From Classical Laboratory Parameters to Novel Biomarkers for the Diagnosis of Venous Thrombosis. Int. J. Mol. Sci., 21: 1920. doi: 10.3390/ijms21061920.
• 2. Artoni A., Abbattista M., Bucciarelli P. et al. (2018) Platelet to Lymphocyte Ratio and Neutrophil to Lymphocyte Ratio as Risk Fac-tors for Venous Thrombosis. Clin. Appl. Thromb. Hemost., 24: 808–814. doi: 10.1177/1076029617733039.
• 3. Demelo-Rodríguez P., Galeano-Valle F., Marcelo-Ayala A. et al. (2020) C-reactive protein level predicts 30-day mortality and bleeding in patients with venous thromboembolism: A prospective single-center study. Med. Clin.,155: 51–56. doi: 10.3390/ijms22052627.
• 4. Elmoamly S., Mattar M., Yacoub M.F. et al. (2019) Can Biomarkers of Coagulation, Platelet Activation, and Inflammation Predict Venous Thromboembolism in Patients with Haematological Malignancies? Acta Haematol.,141: 245–253. doi: 10.1159/000496914.
• 5. Galeano-Valle F., Ordieres-Ortega L., Oblitas C.M. et al (2021) Inflammatory Biomarkers in the Short-Term Prognosis of Venous Thromboembolism: A Narrative Review.
  Int. J. Mol. Scі., 22(5): 2627. doi: 10.3390/ijms2205262.
• 6. Jiménez, D., de Miguel-Díez, J., Guijarro, R. et al. (2016) RIETE Investigators; et al. Trends in the Management and Out-comes of Acute Pulmonary Embolism: Analysis from the RIETE Registry. J. Am. Coll. Cardiol., 67: 162–170. doi: 10.1016/j.jacc.2015.10.060.
• 7. Kanz R., Vukovich T., Vormittag R. et al. (2011) Thrombosis risk and survival in cancer patients with elevated C-reactive protein. J. Thromb. Haemost. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.04069.x.
• 8. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J. et al. (2016) Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest, 149: 315–352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026.
• 9. Khorana A.A., Kamphuisen P.W., Meyer G., et al. (2017) Tissue factor as a predictor of recurrent venous thromboembolism in ma-lignancy: Biomarker analyses of the CATCH trial. J. Clin. Oncol.: 1078–1085. doi:10.1200/JCO.2016.67.4564.
• 10. Liu Y., Meng X., Feng J. et al. (2020) Hypereosinophilia with Concurrent Venous Thromboembolism: Clinical Features, Potential Risk Factors, and Short-term Outcomes in a Chinese Cohort. Sci. Rep., 10: 1–8.
• 11. Marchena-Yglesias P.J., Nieto-Rodríguez J.A., Serrano-Martínez S. et al. (2021) Acute-phase reactants and markers of inflammation in venous thromboembolic disease: Correlation with clinical and evolution parameters. An. Med. Int., 23: 105–110. doi: 10.3390/ijms22052627.
• 12. Maruna P., Kunstyr J., Plocova K.M. et al. (2011) Predictors of infection after pulmonary endarterectomy for chronic throm-bo-embolic pulmonary hypertension. Eur. J. Cardiothorac. 13. Surg.,39: 195–200. doi: 10.1016/j.ejcts.2010.
• 13. Mrozinska S., Cieslik J., Broniatowska E. et al. (2019) Malinowski, K.P.; Undas, A. Prothrombotic fibrin clot properties associated with increased endogenous thrombin potential and soluble P-selectin predict occult cancer after unprovoked venous thromboembolism. J. Thromb. Haemost.,17: 1912–1922. doi: 10.1111/jth.14579.
• 14. Ramacciotti E., Blackburn S., Hawley A.E. et al. (2010) Evaluation of Soluble P-Selectin as a Marker for the Diagnosis of Deep Venous Thrombosis. Clin. Appl. Thromb.,17: 425–431. doi: 10.1016/j.jvsv.2012.09.001.
• 15. Steppich B.A., Hassenpflug M., Braun S.L. et al. (2011) Circulating tissue factor and microparticles are not increased in patients with deep vein thrombosis. Vasa., 40: 117–122. doi: 10.1024/0301-1526/a000081.
• 16. Wang T.F., Wong C.A., Milligan P.E. et al. (2014) Risk factors for inpatient venous thromboembolism despite thromboprophylaxis. Thromb. Res., 133: 25–29. doi: 10.1016/j.thromres.2013.09.011.