Бічний аміотрофічний склероз у дітей

Бічний аміотрофічний склероз (БАС) — прогресуюче нейродегенеративне захворювання, пов’язане із ураженням верхніх і нижніх мотонейронів, спорадичним або спадковим розвитком. Вік початку, характер дегенерації рухових нейронів і прогресування патологічних змін широко варіюють [1]. Загальновизнано, що в патогенезі розвитку БАС задіяні різноманітні процеси. Раніше серед причин розвитку захворювання не розглядали ролі прямого моногенного метаболічного порушення. Однак нещодавно співробітниками Національного інституту неврологічних розладів та інсульту (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), США, описано нову унікальну форму БАС, викликану моногенним варіантом мутації SPTLC1 та зумовлену надмірним синтезом сфінголіпідів. На відміну від більшості раніше відомих форм захворювання, перебіг вказаної відрізняється раннім початком у дитячому віці, більш повільним прогресуванням. Крім того, розвиток патології асоціюється з геном SPTLC1 — одним із компонентів регуляції метаболізму сфінголіпідів. За попередніми висновками, передбачається, що ефективною стратегією лікування юних пацієнтів може стати генетичне блокування активності SPTLC1 [3]. Матеріал опубліковано у виданні «Nature Medicine» 31 травня 2021 р.

Клінічні та метаболічні точки перетину і розбіжностей

Як відомо, найчастіше діагноз БАС встановлюється у віці близько 50–60 років, в подальшому захворювання швидко прогресує. Однак аналізуючи перебіг нової форми патології у 11 пацієнтів, дослідники відмітили, що найперші симптоми, зокрема спастичність, з’являлися у них в ранньому дитинстві (у віці близько 4 років), однак прогресували повільно, подовжуючи тим загальну тривалість життя цих людей на 5–20 років. Отже, ранній початок захворювання та повільний розвиток симптоматики — дві основні відмінності, на які фахівці звернули увагу, досліджуючи незвичну патологію, що клінічно нагадує прояви БАС.

Перші докази імовірної гіпотези отримано при аналізі ДНК 11 пацієнтів. Використовуючи інструменти генетичної оцінки екзомів, виявлено ідентичні суттєві зміни в локусі гена SPLTC1. 4 пацієнтів мали спадковий варіант передачі цієї мутації від батьків. Між тим у 6 інших осіб спостерігали так звані генетичні мутації de novo — спонтанні мутації, які виникають в період швидкого розмноження клітин до або незабаром після зачаття. Раніше було відомо, що мутації гена SPLTC1 пов’язані з розвитком іншого неврологічного розладу — спадкової сенсорної нейропатії 1-го типу. Білок SPLTC1 є складовою ферменту серинпальмітоїлтрансферази (SPT), який каталізує першу з каскаду реакцій, необхідних для утворення сфінголіпідів [2]. При цьому мутації, пов’язані з розвитком спадкової сенсорної нейропатії 1-го типу, зумовлюють переключення діяльності ферменту на синтез атипових нефізіологічних сфінголіпідів. Спираючись на ці відомості, дослідники на початку передбачали, що виявлені мутації, які супроводжують клінічні прояви, притаманні БАС, здатні викликати аналогічні зміни обміну ліпідів. Однак біохімічний аналіз крові не підтвердив наявності атипових сфінголіпідів.

У пошуках відповіді на загадкове питання дослідники повторно проаналізували зразки плазми крові 11 пацієнтів з БАС. Цього разу зафіксовано надмірно високий рівень нормальних сфінголіпідів. На основі вказаного автори висловили припущення, що мутації, пов’язані з клінічними проявами БАС, сприяють посиленій каталітичній активності ферменту SPT. У подальшому аналогічні результати спостерігали in vitro при генетичному перепрограмуванні нейронів з викликаними мутаціями в гені SPLTC1. У нейронах зі зміненим метаболічним профілем порівняно з контрольною лінією клітин відзначали посилення синтезу типових сфінголіпідів. Зазначені відмінності контрастували більш чітко, якщо середовище росту нейронів з мутацією SPLTC1 збагачували серином — ключовим інгредієнтом ферментативної реакції за участю SPT.

Перспективні напрями терапії

Призначення амінокислоти серину може бути ефективним в лікуванні пацієнтів зі спадковою сенсорною нейропатією 1-го типу. Тому, спираючись на отримані результати, автори нового дослідження надали рекомендацію уникати застосування серину в терапії осіб з БАС. Крім того, проведено серію наступних експериментів, в яких встановлено, що мутації, які викликають розвиток БАС, блокують активність білка — регулятора синтезу сфінголіпідів ORMDL — безпосереднього інгібітора SPT за принципом негативного зворотного зв’язку. Враховуючи цей аспект, дослідники дійшли висновку про те, що відновлення вказаного гальмівного механізму зможе виявитися життєздатною стратегією в лікуванні пацієнтів з даною клінічною формою БАС.

Для перевірки цієї гіпотези було створено рекомбінантні ланцюги РНК, які здатні «вимикати» активність мутантних генів SPLTC1. Доклінічні експерименти in vitro, проведені на епітеліальних клітинах пацієнтів, продемонстрували, що подібне втручання РНК пригнічувало функціональність гена SPLTC1, сприяючи відновленню рівня сфінголізинів до фізіологічних значень. На думку дослідників, попередні результати окреслюють потенціал застосування стратегії точно спрямованого інгібування гена в лікуванні осіб з даною генетичною формою БАС. Однак кінцева мета терапевтичних пошуків в цьому напрямі — втілити науково-експериментальні ідеї в ефективні та доступні методи лікування пацієнтів, які на даний час, на жаль, позбавлені реальних терапевтичних можливостей.

Brown R. H., Al-Chalabi A. (2017) Amyotrophic lateral sclerosis. N. Engl. J. Med., 377 (2): 162–172. doi: 10.1056/NEJMra1603471.
Harrison P. J., Dunn T. M., Campopiano D. J. (2018) Sphingolipid biosynthesis in man and microbes. Nat. Prod. Rep., 35(9): 921–954. doi: 10.1039/c8np00019k.
Mohassel P., Donkervoort S., Lone M.A. et al. (2021) Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis. Nat. Med., May 31. doi: 10.1038/s41591-021-01346-1.

Н.О. Савельєва-Кулик,
Редакція журналу «Український медичний часопис»