Імунотерапія в онкології
Фізичні особливості строми (наприклад морфологія та принципи взаємодії елементів між собою) відіграють суттєву роль та чинять неабиякий вплив на інфільтрацію Т-лімфоцитів та їх здатність активно розподілятися в тканини солідних пухлин, незважаючи на те, що хімічні сигнали відіграють провідну роль у цьому процесі. Комплексна стромальна реактивність солідних пухлин здатна обмежувати доступ та ефективний розподіл Т-клітин, створюючи ареактивні осередки зниженої протипухлинної відповіді [2]. Крім того, існує безліч солідних пухлин зі збагаченими мережами спрямованого позаклітинного матриксу, які забезпечують керівництво для клітин карциноми, а також здатні спонукати Т-лімфоцити до міграції в солідні пухлини. Вказані аспекти мають особливе значення при аденокарциномах протоків підшлункової залози зі стійкою фіброзною та імуносупресивною стромою [3], часто відрізняючись обмеженим або гетерогенним розподілом цитотоксичних Т-клітин.
Розуміння того, яким чином нативні або генномодифіковані Т-лімфоцити долають механічно ускладнене мікрооточення пухлин, є недостатньо вивченим. Незважаючи на окремі зусилля щодо уточнення біофізики імунного синапсу [1, 4], процеси регуляції міграції Т-клітин у фізично складних середовищах залишаються невизначеними. Дослідження міграційної поведінки та використання підходів раціонального проєктування за рахунок геномної та клітинної інженерії для зміни нативних цитотоксичних Т-лімфоцитів могло би підвищити терапевтичну ефективність лікування пацієнтів із солідними пухлинами. У нещодавній новаторській роботі, здійсненій фахівцями в галузі інженерії та медицини Міннесотського університету (University of Minnesota), США, продемонстровано, яким чином модифіковані імунні клітини здатні долати фізичні бар’єри, дозволяючи імунній системі організму чинити протидію в умовах онкологічного процесу [5]. Результати дослідження опубліковано в журналі «Nature Communications» 14 травня 2021 р.
У центрі уваги — модифіковані цитотоксичні Т-лімфоцити
Всупереч успіхам у використанні імунотерапії при деяких типах онкогематологічних захворювань, лікування пацієнтів із солідними пухлинами за допомогою вказаного методу є менш ефективним. Встановлено, що в фіброзних тканинах пухлини здатність до переміщення імуноцитів скорочується майже вдвічі. У представленому дослідженні авторами започатковано відтворення цитотоксичних Т-клітин та розроблення критеріїв їх інженерного проєктування для оптимізації подолання Т-лімфоцитами механічних перешкод на шляху до пухлини. У створенні необхідної лінії Т-лімфоцитів розробники використовували провідні технології редагування геному для зміни структури коду ДНК цих клітин. Кінцева мета роботи — уповільнення росту ракових клітин та пришвидшення утворення імуноцитів.
У ході роботи розроблено еластичні платформи з нанотекстурою для вивчення та полегшення міграції Т-клітин у складному мікросередовищі, а також для визначення того, як баланс між фенотипами Т-лімфоцитів, залежних від локальних особливостей скоротливої здатності тканин, впливає на міграцію у відповідь на структурні та механічні сигнали, що імітують пухлину. Використовуючи ці платформи, описано механічний оптимум лімфоцитарної міграції, який може змінюватися при порушенні балансу між стабільністю мікротрубочок та генерацією сили. У тривимірних середовищах і нативних пухлинах дослідники продемонстрували, що нестабільність мікротрубочок, яка призводить до підвищення кортикальної скоротливості, сприяє міграції. На противагу цьому методи хіміотерапії, які застосовуються в клінічній практиці, суттєво обмежують можливості ефективної міграції. Насамкінець встановлено, що раціональна модуляція вісі скоротливості мікротрубочок, фармакологічно або із застосуванням методів геномної інженерії, є шляхом створення Т-лімфоцитів, які більш ефективно переміщуються, якнайкраще охоплюючи своїм впливом тривимірний каркас та об’ємну масу пухлини.
Початкові дослідження були зосереджені на роботах з тканинами пухлин підшлункової залози. Однак автори сподіваються, що розроблені методи можуть бути використані при багатьох типах злоякісних пухлин. Нині тривають дослідження сконструйованих імунних клітин в моделях онкологічних процесів у лабораторних тварин. У подальшому заплановані клінічні випробування нового методу у реальних пацієнтів. Використання клітинної інженерії в боротьбі з онкологічними захворюваннями — відносно нова сфера пошуків, яка дозволяє застосовувати індивідуальний підхід в лікуванні.
Практичне значення
Обговорюючи здійснену роботу, дослідники підкреслили, що визначення принципів міграції в структурно та механічно складному мікрооточенні пухлин має вирішальне значення для розуміння шляхів уникання протипухлинної відповіді організму та оптимізації терапевтичних стратегій, пов’язаних з використанням Т-клітин. Автори сподіваються, що застосування генно-інженерної модифікації цитотоксичних Т-лімфоцитів для більш вільного їх переміщення в тривимірному мікрооточенні в кінцевому результаті може стати частиною важливої стратегії підвищення ефективності імунотерапевтичних засобів лікування для пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
- Dustin M.L., Chakraborty A.K., Shaw A.S. (2010) Understanding the structure and function of the immunological synapse. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., Sep. 15. doi: 10.1101/cshperspect.a002311.
- Hartmann N., Giese N.A., Giese T. et al. (2014) Prevailing role of contact guidance in intrastromal T-cell trapping in human pancreatic cancer. Clin. Cancer Res., 20 (13): 3422–3433. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2972.
- Stromnes I.M., Brockenbrough J.S., Izeradjeneet K. et al. (2014) Targeted depletion of an MDSC subset unmasks pancreatic ductal adenocarcinoma to adaptive immunity. Gut, 63 (11): 1769–1781. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306271.
- Tabdanov E., Gondarenko S., Kumari S. et al. (2015) Micropatterning of TCR and LFA-1 ligands reveals complementary effects on cytoskeleton mechanics in T cells. Integr. Biol., 7 (10): 1272–1284. doi: 10.1039/c5ib00032g.
- Tabdanov E.D., Rodríguez-Merced N.J., Cartagena-Rivera A.X. et al. (2021) Engineering T cells to enhance 3D migration through structurally and mechanically complex tumor microenvironments. Nat. Commun., May 14. doi: 10.1038/s41467-021-22985-5.
Н.О. Савельєва-Кулик,
редакція журналу «Український медичний часопис»
