Септичний шок. Призначення антибіотиків

Актуальність

Перегляд ролі інфекційного агента та фокусування уваги на виникненні патологічної імунної реакції як основного етіопатологічного механізму виникнення септичного шоку спричинило перегляд традиційних поглядів на застосування препаратів з антибактеріальною дією у пацієнтів із сепсисом. Певною мірою під визначення сепсису підпадає група гетерогенних захворювань, частина яких вимагає швидкого застосування препаратів з антибактеріальною дією (бактеріальний менінгіт, фульмінантна форма пурпури), тоді як при інших септичних станах ефект від застосування антибіотиків (АБ) неочевидний. Емпіричне призначення антибактеріальної терапії має враховувати такі ризики від застосування АБ, як виникнення клостридіального коліту, гострої ниркової недостатності. Крім того, традиційне застосування АБ широкого спектра дії вбачається одним із провідних чинників виникнення та поширення резистентності до АБ. Загалом на перший план при прийнятті рішення щодо лікувальної стратегії у пацієнтів із сепсисом виходять показники стабільності гемодинаміки, клінічні симптоми інфекційно-токсичного синдрому та необхідність респіраторної підтримки. Слід зазначити, що на тлі високої летальності внаслідок виникнення сепсису питання надання медичної допомоги суттєво ускладнює відсутність стандартизації вибору тактики лікування сепсису. Це спричинило поточний перегляд уставлених поглядів на лікувальну тактику з акцентом на емпіричному застосуванні антибактеріальних препаратів, який провела очолювана Генрі Мазуром (Mazur H.) група дослідників Клініки Національного інституту охорони здоров’я м. Мериленд, США [1]. Основні положення опублікованих у журналі «The Journal Infection Disease» (Інфекційні захворювання).

Асоціація летальності та часу призначення АБ

Результати попереднього масштабного дослідження, до якого було залучено 2154 пацієнтів відділення інтенсивної терапії, свідчать, що кожна година затримки призначення АБ підвищує летальність на 7,6% [2]. Затримка призначення АБ в перші 6 год після сортування призвела до підвищення летальності пацієнтів з сепсисом на 52% [3]. Однак єдине рандомізоване дослідження, в якому порівнювали ефективність раннього застосування АБ та реанімації рідини і кисню у пацієнтів із септичними станами не надало відмінностей рівня летальності в обох дослідних групах (8%) [4]. Враховуючи недослідженість прогностичних маркерів розвитку септичного шоку, на перший план виступає виявлення анамнестичних клінічних характеристик пацієнтів, які мають прогностичне значення. Дослідники відзначили, що під час збору анамнезу особливі характеристики вдалося виявити у 32% пацієнтів [5].

Вплив необґрунтованого призначення АБ на рівень летальності

Основним принципом застосування АБ у пацієнтів із септичними станами залишається комбінація двох факторів — своєчасності та відповідності, — це визначення чутливості до АБ виділеного патогену або відповідним до клінічного синдрому, якщо патоген не виділений. Результати масштабного дослідження (5715 пацієнтів) свідчать, що значно вищою виявилася виживаність у пацієнтів, які отримували відповідний АБ порівняно з групою, де лікували невідповідним препаратом (52% проти 19,8%, 95% довірчий інтервал (ДІ) 7,74–11,54, р<0,0001) [6]. Дослідники пов’язали точний вибір АБ з виявленням групи ризику підвищеної смертності за шкалою оцінювання гострих фізіологічних порушень та хронічних дисфункцій (APACHE), шкалою ризику смерті за коморбідністю та ін. Таким чином, метод оцінювання за шкалами надає можливість визначити пацієнтів групи підвищеного ризику смертності з метою виявлення джерела інфекцій, визначення чутливості патогена до АБ.

Емпіричний вибір режиму застосування АБ

Сучасний підхід до інтенсивної терапії передбачає перехід від симптоматичного до синдромального лікування та базується на клінічних настановах щодо лікування септичних станів від 2016 р., які рекомендують застосування АБ широкого спектра дії у пацієнтів із сепсисом за умови діагностики інфекційного синдрому [7]. Рекомендовано зауважити такі фактори.

• Патологічна колонізація
• Коморбідність
• Наявність імплантованих судинних катетерів
• Стан імунної системи
• Нещодавні інфекції
• Епідемічні обставини
• Застосування АБ <3 міс
• Ризик виникнення внутрішньолікарняної інфекції
• Резистентність патогену

Джерело інфекції

Принципи застосування емпіричної антибіотикотерапії зібрані у настановах Американського співтовариства інфекційних захворювань (IDSA) [8]. Варто зауважити такі принципи прийняття клінічного рішення.

1. Вірогідну резистентність до АБ оцінюють за анамнестичними даними, рівнем колонізації та епідемічним анамнезом.

2. Виявлення та усунення неконтрольованого джерела інфекції, зокрема внутрішньосудинного катетера.

3. Ефективність застосування антибактеріального препарату підвищує результати антибіотикограми.

4. Емпіричний вибір АБ має базуватися на особливостях фармакодинаміки щодо біодоступності препарату.

Комбіноване застосування АБ

Ефективність комбінованого лікування із застосуванням більше одного АБ залежить від виявлення та лабораторного підтвердження патогену, тяжкості клінічної картини сепсису, особливо гемодинамічних порушень. Гемодинамічно стабільним пацієнтам з позагоспітальною пневмонією або позагоспітальним пієлонефритом за умови певного епідемічного статусу найбільш обґрунтованим вбачається застосування одного АБ вузького спектра дії за результатами антибіотикограми. Результати дослідження ефективності застосування комбінованої антибактеріальної терапії інфекційного синдрому грамнегативної етіології не засвідчили переваг протиінфекційної активності та підвищення виживаності у пацієнтів із сепсисом та септичним шоком. Навпаки, короткочасне застосування гентаміцину вподовж двох діб пов’язане з підвищеним ризиком виникнення гострої ниркової дисфункції [9]. Однак у разі лабораторно підтвердженої апарат-індукованої пневмонії, викликаної Pseudomonas, Acinetobacter або мультирезистентними грамнегативними штамами, ефективність від комбінації цефалоспоринів та карбапенемів виявилася вищою [10]. Відповідно до актуальних рекомендацій IDSA, подвійну антибактеріальну терапію рекомендовано призначати пацієнтам після оцінювання факторів ризику виникнення антибіотикорезистентності — попереднього застосування АБ <90 днів, клінічних ознак септичного шоку та гострого респіраторного дистрес-синдрому, госпіталізація >5 днів після початку захворювання, раннє виникнення гострої ниркової дисфункції та резистентність >10% грам-негативних ізолятів за умови монотерапії.

Емпірична антибактеріальна терапія при виявленні метицилін-резистентного золотистого стафілокока та ванкоміцин-резистентного стрептококу

До факторів ризику виникнення інфекції, викликаної метицилін-резистентним золотистим стафілококом (МРЗС) відносять попередню госпіталізацію, проживання в закладі тривалого догляду, нещодавно перенесену операцію, гемодіаліз, попереднє лікування АБ та високий показник за шкалою APACHE. Для лікування МЗРС-інфекцій рекомендовано застосування таких АБ: ванкоміцин, лінезолід, даптоміцин та цефтаролін. Найбільш суперечливим залишається застосування даптоміцину та лінезоліду у зв’язку зі здатністю легеневого сурфактанту до дезактивації даптоміцину та переважно бактеріостатичною дією лізеноліду.

Результати одноцентрового дослідження свідчать, що головними факторами ризику виникнення ванкоміцин-резистентного стрептококу (ВРС) є застосування ванкоміцину, цукровий діабет, малоінвазивні та інвазивні процедури на шлунково-кишковому тракті та гостра ниркова дисфункція. Емпірично рекомендовано застосування лінезоліду та даптоміцину.

Резистентність до цефалоспоринів грамнегативної флори

Досвід свідчить, що до предикторів виникнення резистентності флори до бета-лактамів, відносять патологічну колонізацію бета-лактам продукуючим штамом E. сoli, наявність судинних катетерів, вік >43 років, термін ≥6 днів після попереднього застосування АБ та госпіталізація в епідемічно несприятливих за кишковими інфекціями регіонах. Результати однофакторного дослідження свідчать про перевагу карбапенемів у лікуванні інфекційних захворювань, викликаних бета-лактамрезистентною флорою [11].

Емпіричне застосування АБ у лікуванні інфекцій, викликаних карбапенемрезистентною грамнегативною флорою

До факторів ризику виникнення резистентності флори до карбапенемів відносять перебування в реанімаційному відділенні, наявність центрального венозного катетера, поточне застосування АБ, цукровий діабет та колонізацію прямої кишки пацієнта. Ризик виникнення пневмонії, викликаної резистентними до карбапенемів штамами, оцінюють за кількістю балів, передбачаючи, що 100% асоціюється з бактеріємією.

• Кількість днів госпіталізації (2 бали).
• Інвазивні процедури черевної порожнини (3 бали).
• Хіміотерапія/променева терапія (4 бали).
• Колонізація додаткової ділянки, крім прямої кишки (5 балів).

У лікуванні пневмокок-індукованих інфекцій, викликаних рефрактерними до карбапенемів штамами, перевага надається бета-лактам/бета-лактамазному інгібітора цефтазидиму — авібактаму. У пацієнтів з інфекціями, викликаними резистентними до карбапенемів штамами синьогнійної палички, найвища ефективність отримана від застосування цефтолозану — тазобактаму [12].

Емпіричне призначення протигрибкових препаратів

До доведених факторів підвищеного ризику грибкової інфекції відносять імунодепресивні стани, які супроводжують хіміотерапію, трансплантацію, у пацієнтів із хронічною дисфункцією печінки, нейтропенією, у разі нещодавніх операцій на черевній порожнині. До групи ризику виникнення грибкової інфекції входять пацієнти з центральним венозним катетером, на парентеральному харчуванні, з великою кількістю балів за шкалою APACHE, при тривалому застосуванні АБ та несприятливих епідемічних обставинах щодо внутрішньолікарняної інфекції [13]. Результати рандомізованого дослідження EMPRICUS не свідчили про покращення 28-денної виживаності від рутинного застосування протигрибкових препаратів [14]. Однак лікувальна тактика пацієнтів із перфорацією стравоходу та верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, лихоманкою нез’ясованого генезу, тим, які отримують парентеральне харчування, а також особам, яким загрожує виникнення інфекції, викликаної грибком роду Candida, рекомендоване емпіричне застосування напівсинтетичних грибкових препаратів ехінокандинів, зважаючи на переважну користь від фармацевтичної антифунгіцидної профілактики. Щодо інших загрозливих грибкових інфекцій лікування рекомендовано проводити відповідно до узагальнених рекомендацій, проте залишається актуальним емпіричне застосування ліпомосального амфотерицину.

У таблиці надані рекомендації емпіричного застосування антибактеріальних препаратів відповідно до місця джерела інфекції

Таблиця. Емпіричне застосування АБ відповідно до виявленого джерела інфекції

Висновки

Таким чином, дослідники дійшли висновку, що максимальний лікувальний ефект від застосування АБ, асоційований зі зниженням летальності від сепсису, залежить від вчасної діагностики септичного стану, яка базується на скринінгу ознак септичного шоку. До прогностичних симптомів належать клінічні та лабораторні ознаки системної запальної реакції та поліорганної недостатності. Вибір антибактеріального препарату залежить від клінічних характеристик пацієнта та результатів антибіотикограми.

Список використаної літератури:

• 1. Strich J.R., Heil E.L., Masur H. (2020) Considerations for Empiric Antimicrobial Therapy in Sepsis and Septic Shock in an Era of Antimicrobial Resistance. J. Infect. Dis.(http// https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa221).
• 2. Kumar A., Roberts D,. Wood KE. et al. (2006) Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit. Care Med., 34: 1589–1596 (http// doi: 10.1097/01.CCM.0000217961.75225.E9).
• 3. Ferrer R., Martin-Loeches I., Phillips G. et al. (2014) Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit. Care Med., 42: 1749–1755 (http// doi: 10.1097/CCM.0000000000000330).
• 4. Alam N., Oskam E., Stassen PM. et al. (2018) PHANTASi Trial Investigators and the ORCA (Onderzoeks Consortium Acute Geneeskunde) Research Consortium the Netherlands. Prehospital antibiotics in the ambulance for sepsis: a multicentre, open label, randomised trial. Lancet Res. Med., 6: 40–50 (http// doi: 10.1016/S2213-2600(17)30469-1).
• 5. Heffner A.C., Horton J.M., Marchick M.R. et al. (2010) Etiology of illness in patients with severe sepsis admitted to the hospital from the emergency department. Clin. Infect. Dis., 50: 814–820 (http// doi: 10.1086/650580).
• 6. Rhodes A., Evans LE., Alhazzani W. et al (2016). Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med 2017; 45: 486-552. http// doi: 10.1097/CCM.0000000000002255.
• 7. Kalil AC., Metersky ML., Klompas M., et al. (2016) Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin. Infect. Dis., 63: e61–111 (http// doi: 10.1093/cid/ciw353).
• 8. Ong D.S.Y., Frencken J.F., Klein Klouwenberg P.M.C. et al. (2017) MARS Consortium. Short-course adjunctive gentamicin as empirical therapy in patients with severe sepsis and septic shock: a prospective observational cohort study. Clin. Infect. Dis., 64: 1731–1736 (http// doi: 10.1093/cid/cix186).
• 9. Heyland D.K., Dodek P., Muscedere J. et al. (2008) Canadian Critical Care Trials Group. Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia. Crit. Care Med., 36: 737–744 (http// doi: 10.1097/01.CCM.0B013E31816203D6).
• 10. Zaas A.K., Song X., Tucker P. et al. (2002) Risk factors for development of vancomycin-resistant enterococcal bloodstream infection in patients with cancer who are colonized with vancomycin-resistant enterococci. Clin. Infect. Dis., 35: 1139–1146 (http// doi: 10.1086/342904).
• 11. Cornejo-Juárez P., Suárez-Cuenca J.A., Volkow-Fernández P.,et al. (2016) Fecal ESBL Escherichia coli carriage as a risk factor for bacteremia in patients with hematological malignancies. Support Care Cancer 2016 року, 24: 253–259 (http// doi: 10.1007/s00520-015-2772-z).
• 12. Gallagher J.C., Satlin M.J., Elabor A. et al. (2018) Ceftolozane-tazobactam for the treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections: a multicenter study. Open Forum Infect. Dis., 5: ofy280 (http// doi: 10.1093/ofid/ofy280).
• 13. Pittet D., Monod M., Suter P.M. et al. (1994) Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann. Surg., 220: 751–758 (http// doi: 10.1097/00000658-199412000-00008).
• 14. Timsit J.F., Azoulay E., Schwebel C. et al. (2016) EMPIRICUS Trial Group. Empirical micafungin treatment and survival without invasive fungal infection in adults with ICU-acquired sepsis, Candida colonization, and multiple organ failure: the EMPIRICUS Randomized Clinical Trial. JAMA 2016 року, 316: 1555–1564 (http// doi: 10.1001/jama.2016.14655).
• 15. https://academic.oup.com/jid/article/222/Supplement_2/S119/5874155