Персоналізовані неоантигенні вакцини для пацієнтів з меланомою

Шляхи модуляції імунної відповіді у пацієнтів із меланомою

За результатами нової роботи, виконаної дослідниками відділення медичної онкології Інституту онкології Дейні — Фарбера та Гарвардської медичної школи (Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School), США, повідомляється про те, що лікування осіб із меланомою персоналізованою протираковою вакциною забезпечує стійке та ефективне збереження поствакцинальної імунної відповіді протягом 4 років. Результати, опубліковані у виданні «Nature Medicine» 21 січня 2021 р., свідчать про стійкість імунної відповіді від призначення вакцини, відомої як NeoVax та механізм дії якої пов’язаний із впливом на визначені білки пухлинних клітин кожного окремого пацієнта. Підтверджено, що майже через 4 роки після проведеної вакцинації клітини імунної системи пацієнтів були активними не лише проти онкоклітин зі специфічними білками, але й поширювали цей вплив на онкопротеїни, ідентифіковані у цих пацієнтів через тривалий час [1].

Матеріали та структура дослідження

Відомо, що для створення персоналізованих вакцин, пептидні епітопи яких є похідними неоантигенів, послідовність ДНК пухлини окремого пацієнта сканується з метою виявлення ключових елементів у неоантигенах пухлинних клітин. Відповідно, епітопи слугують мішенями Т-клітин, тобто при застосуванні персоналізованої вакцини наявність окремих пептидних елементів зумовлює формування імунної відповіді проти будь-якої клітини меланоми, яка їх презентує [2, 3].

Мета започаткованого клінічного спостереження — оцінка ефективності персональних неоантигенних вакцин в індукції, посиленні та урізноманітненні протипухлинної Т-клітинної відповіді. Для визначення довготривалих ефектів проведено аналіз застосування пептидної вакцини NeoVax, спрямованої на 20 індивідуальних неоантигенів пацієнта. Зокрема, здійснено оцінку клінічних результатів та стану активності імунної відповіді у 8 пацієнтів після хірургічної резекції меланоми  IIIB/C або IVM1a/b стадії з високим ризиком рецидиву в середньому через 4 роки після вакцинації. В І фазу клінічного випробування кожен пацієнт отримував NeoVax через 18 тиж після проведеного оперативного втручання.

На час оцінки результатів застосування персоналізованої вакцини всі пацієнти були живі, при цьому у 6 з них ознак активного захворювання не визначалося. Двом пацієнтам, у яких протягом періоду спостереження розвинувся метастатичний процес у легенях, також призначали інгібітор контрольних точок, після чого у них підтверджено ознаки пенетрації Т-клітинами тканин пухлини. Таким чином, Т-лімфоцити продовжували специфічно атакувати клітини меланоми, зберігаючи пам’ять про епітопи, на які вони були первинно спрямовані. Водночас Т-лімфоцити були активні не лише відносно наявних онкоклітин, але й, що особливо важливо, виявляли здатність розширеного впливу на епітопи меланоми, не включені у вихідний варіант вакцини.

Загалом після проведеної вакцинації автори спостереження констатували тривале збереження неоантигенспецифічної Т-клітинної відповіді з виявленням ex vivo неоантигенспецифічних Т-клітин, які проявляли  фенотип пам’яті. Також з часом встановили феномен диверсифікації неоантигенспецифічних Т-клітинних клонів із появою різних клонотипів рецепторів Т-клітин із широким спектром функціональної здатності. Водночас отримано докази інфільтрації пухлини неоантигенспецифічними клонами Т-клітин після вакцинації та розповсюдження епітопу. На думку авторів, це допускає можливість поствакцинальної індукції знищення онкоклітин на мішені.

Практичне значення

Таким чином, отримані результати підтверджують, що  персональна неоантигенна вакцина здатна забезпечувати розвиток стійкої імунної відповіді у пацієнтів із меланомою. Зокрема, отримано докази того, що з часом відбувається розширення первинної імунореактивності, спрямованої на певну неопластичну мішень, забезпечуючи пацієнтам постійний тривалий захист.

Отримані результати дозволили авторам роботи дійти висновку про те, що застосування персональних неоантигенних пептидних вакцин у пацієнтів із меланомою здатне викликати розвиток ефективної Т-клітинної відповіді, яка зберігається протягом декількох років, з часом розширюючи спектр онкоспецифічної цитотоксичності. На думку дослідників, тривале збереження та розповсюдження Т-клітин, спрямованих на меланому, є переконливим доказом того, що персоналізовані пептидні вакцини на основі неоантигену можуть покращити контроль над розвитком метастатичних пухлин, особливо у поєднанні із застосуванням інгібіторів контрольних точок.

1. Hu Z., Leet D.E., Allesøe R.L. et al. (2021) Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nat. Med., Jan. 21. DOI: 10.1038/s41591-020-01206-4.
2. Ott P.A., Hu Z., Keskin D.B. et al. (2017) An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature, 547: 217–221. doi: 10.1038/nature25145.
3. Sahin U., Derhovanessian E., Miller M. et al. (2017) Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, 547(7662): 222–226. doi: 10.1038/nature23003.

Н.О. Савельєва-Кулик,

Редакція журналу «Український медичний часопис»