Колоректальний рак: хіміопрофілактика

Актуальність

Колоректальний рак (КРР) призводить до високої захворюваності та смертності серед населення Європи. Негативні соціальні наслідки поширеної патології спричинили пошук дієвих профілактичних засобів, зокрема фармакологічної спрямованості. Такий підхід відкриває нові можливості для практичної медицини та надає можливість ефективного та безпечного застосування не лише у групі з генетичною схильністю та вже відомими факторами ризику в анамнезі, а й загалом у популяції. Однак відсутність доказової бази заважає внесенню хіміопрофілактичних засобів до чинних клінічних протоколів. Аби довести ефективність усталеного підходу до протипухлинної профілактики в осіб групи ризику щодо виникнення КРР, група дослідників на чолі з Ніколя Шапелль (N. Chapelle) з Інституту захворювань шлунково-кишкового тракту, м. Квебек, Канада, провела дослідження 80 метааналізів [1]. Результати опубліковані в журналі «Gut» (Товстий кишечник).

Методи дослідження

До дослідження залучено 80 метааналізів за період 1980–2019 рр. Ефективність захисного ефекту від застосування препаратів, вітамінів, харчових добавок та обмежень раціону харчування оцінювали відповідно до їхнього впливу на ризик розвитку КРР та визначали як наявність або відсутність захисного ефекту, незрозумілий ефект, підвищення ризику КРР.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК)

Результат позитивного захисного впливу АСК у низьких дозах (≤325 мг/добу) на частоту виникнення КРР та раку прямої кишки отримано у 3 метааналізах (коефіцієнт ризику (RR) становив 0,71–0,76 та 0,68–0,74 відповідно), з переважним зниженням частоти раку проксимального відділу прямої кишки (RR=0,58, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,46–0,74) [2]. Однак питання щодо ефективної профілактичної дози АСК залишається дискусійними з урахуванням отриманих результатів дозозалежної протипухлинної активності АСК (RR=0,9–0,8).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Ефективність НПЗП оцінювали за результатами трьох мета­аналізів, в яких зареєстрували зниження захворюваності на КРР від застосування НПЗП упродовж ≥5 років (RR=0,57–0,74) [3]. Однак достовірність отриманих результатів виявилася низькою.

Магнію сульфат

Під час аналізу результатів трьох метааналізів дослідники виявили клінічно значущий ефект за умови застосування магнію сульфату в дозі ≥255 мг/добу (RR=0,78–0,87) [4]. Однак, незважаючи на підвищення ефективності при збільшенні дози магнію сульфату на 50 мг/добу, дозозалежний ефект довести не вдалося (RR=0,88–0,99).

Фолієва кислота

Позитивний профілактичний ефект від застосування як фармацевтичних препаратів із вмістом фолієвої кислоти, так і харчових домішок отриманий у трьох метааналізах (RR=0,85–0,88). Найвищою протипухлинна ефективність виявилася від застосування комбінації фолієвої кислоти у дозі 0,5–2,5 мг/добу з вітамінами або АСК [5]. Однак у жодному з метааналізів не отримано переконливого результату зниження частоти КРР від застосування фолієвої кислоти.

Молочні продукти

На підставі отриманих результатів вживання молочних продуктів, переважно молока та кисломолочних продуктів, асоційоване зі зниженням ризику виникнення КРР (RR=0,81–0,97). Однак недостатня стратифікація дослідних груп за клінічними характеристиками та різноманіття молочних продуктів зумовили суперечливі висновки щодо профілактичної цінності певного виду молочних виробів, щоденної профілактичної дози і тривалості застосування [6]. За умови регулярного споживання кисломолочних продуктів та неферментованого молока дослідники виявили зниження ризику виникнення раку товстої кишки переважно у споживачів чоловічої статі (відповідно RR=0,82, 95% ДІ 0,74–0,93 та RR=0,79, 95% ДІ 0,69–0,93).

Домішки з харчовими волокнами

Результати п’яти метааналізів свідчать про значну протипухлинну ефективність щоденного вживання домішок із вмістом харчових волокон (RR=0,57–0,88). Додаткове вживання цільнозернових продуктів у кількості 10 г/добу асоційоване зі значним зниженням ризику виникнення КРР. Проте оптимальну дозу харчових волокон і тривалість їхнього застосування виявити не вдалося у зв’язку з гетерогенністю результатів досліджень.

Вживання фруктів та овочів

На підставі спостережень, які входили до метааналізів, дослідники дійшли висновку асоціації споживання овочів та фруктів та зниження ризику виникнення як раку прямої кишки, так і раку товстого кишечнику (RR=0,92 та RR=0,91 відповідно). Виявлено зниження ризику виникнення КРР при споживанні додаткової порції овочів та фруктів по 100 г/добу. Значне зниження ризику КРР пов’язане зі споживанням овочів сімейства бобових та хрестоцвітних, зокрема капусти (RR=0,76–0,91).

Вживання цибулі та часнику

Існує гіпотеза щодо протипухлинної дії часнику та цибулі, яка базується на здатності рослин стимулювати клітинний імунітет завдяки вмісту стероїдних глікозидів. Зважаючи на широке застосування обох рослин у препаратах народної медицини, питання щодо ефективності протипухлинної активності обох рослин залишається дискусійним та потребує подальших досліджень.

Соя

У результаті проведеного аналізу дослідники дійшли висновку щодо помірного зниження ризику виникнення КРР за умови збагачення щоденного раціону соєю (RR=0,8–0,92). Однак тривалість споживання та дозозалежність ефекту залишилися нез’ясованими.

Вітаміни

• Традиційні уявлення щодо протипухлинного ефекту вітаміну Е завдяки антиоксидантній дії виявилися недостовірними. Лише один із семи метааналізів когортного дослідження свідчив про значне зниження частоти раку прямої кишки на тлі застосування домішок з вітаміном Е (RR=0,76–0,91). Однак достовірність результатів виявилася низькою.
• Гіпотеза протипухлинної дії вітаміну С на підставі його біологічних властивостей (як відновника та коферменту низки метаболічних процесів) не знайшла підтвердження у пацієнтів з високим ризиком виникнення КРР [7]. Дослідники дійшли висновку щодо відсутності захисної дії у вітаміні С.
• Зазначимо зростання частоти пухлинних процесів та підвищення смертності у дітей внаслідок хронічного дефіциту вітаміну D. Однак питання впливу вітаміну D самостійно й у комбінації з кальцієм на частоту виникнення КРР у дорослих залишається недослідженим.
• Аналіз результатів застосування вітамінів В₂, В₃, В₆ та В₁₂ надав суперечливі результати протипухлинної активності вітамінної групи.

Антиоксиданти у комбінації з вітамінами та іншими компонентами

Про значний захисний ефект домішок із вмістом антиоксидантів повідомлено лише в одному з 5 метааналізів, що дало дослідникам можливість зазначити відсутність доведеного профілактичного ефекту, пов’язаного з уповільненням або зупиненням небажаних процесів окиснення (RR=0,92, 95% ДІ 0,86–0,98) [8]. Однак із врахуванням низької достовірності отриманих результатів необхідні подальші дослідження.

Кальцій та препарати з його вмістом

Застосування препаратів кальцію пов’язане з підвищенням захворюваності на КРР у 9 дослідженнях. При цьому значне підвищення ризику виникнення пухлини товстого кишечнику асоційоване із застосуванням кальцію >500 мг/добу. Однак послідовний аналіз рандомізованих досліджень не надав результатів впливу від застосування препаратів або харчових домішок, які містять кальцій, на частоту виникнення КРР та на його характеристики (RR=0,76).

Статини

Питання щодо беззаперечного протипухлинного ефекту статинів, опосередкованого впливом препаратів на баланс про- та запальних цитокінів, залишається суперечливим [9]. Загалом протипухлинний ефект не знайшов підтвердження під час аналізу рандомізованих досліджень.

Застосування домішок з β-каротином

Отримано достовірні результати, які свідчать про відсутність значного профілактичного ефекту від застосування β-каротину як самостійно, так і в комбінації з АСК, вітамінами та/або селеном у пацієнтів групи високого ризику щодо виникнення КРР.

Селен

Традиційні уявлення щодо протипухлинних якостей селену не знайшли підтвердження у результаті трьох метааналізів. Крім того, отримані дані помірної достовірності про відсутність впливу застосування домішок із вмістом селена на частоту виникнення КРР.

Чай та кава

Загальний протипухлинний ефект чаю залишився не підтвердженим. У двох із семи метааналізів повідомлялося про значне дозозалежне зниження частоти КРР поміж осіб, які вживали каву, порівняно з тими, хто не вживав (RR=0,83). Найбільший захисний ефект відзначали у слизовій оболонці прямої кишки порівняно з товстою [10]. Однак подальша стратифікація досліджуваних пацієнтів за підгрупами не дала достовірних результатів протипухлинної дії кави.

Риба та харчові добавки з омега-3-поліненасиченими кислотами

Дослідники з’ясували, що будь-яке послідовне вживання риби по 100 г/добу асоційоване зі значним зниженням ризику виникнення КРР (RR=0,89; 95% ДІ 0,80–0,99). Однак оцінювання окремо частоти ректального раку та раку товстої кишки не підтвердило достовірності протипухлинної дії від щоденного вживання риби та харчових добавок з омега-3-поліненасиченими кислотами [11].

М’ясо

Результати більшості досліджень свідчать про ризик виникнення КРР при споживанні додаткових 100 г/добу м’яса. Споживання червоного м’яса асоційоване на зростання на 10–30% ризику виникнення КРР. Іншим фактором підвищеного ризику виникнення КРР, раку товстої та прямої кишки зазначено регулярне споживання ковбасних виробів. На відміну від м’яса тварин, споживання м’яса птиці не підвищувало ризику виникнення пухлинних змін у кишечнику. Але достовірність результатів залишилася низькою.

Алкоголь

Результати усіх метааналізів свідчать про тісний дозозалежний зв’язок між споживанням алкоголю та підвищенням ризику виникнення КРР. Постійне споживання алкоголю ≥1 дози/добу асоційоване з підвищенням частоти виникнення КРР. Аналіз стратифікованих груп свідчить про вищий ризик у чоловіків.

Висновки

Таким чином, дослідники дійшли висновку, що незважаючи на наявну недосконалість, головним профілактичним засобом зниження захворюваності та смертності від КРР залишається щорічне фекальне імуногістохімічне тестування осіб групи ризику.

Список використаної літератури

• 1. Chapelle N., Martel M., Toes-Zoutendijk E. et al. (2020) Recent advances in clinical practice: colorectal cancer chemoprevention in the average-risk population. Gut , 69: 2244–2255.
• 2. Emilsson L., Holme Q., Bretthauer M. et al. (2017) Systematic review with meta-analysis: the comparative effectiveness of aspirin vs. screening for colorectal cancer prevention. Aliment. Pharmacol. Ther., 45: 193–204. doi:10.1111/apt.13857.
• 3. Tomic T., Dominiguez S., Barrios-Rodriguez R. et al. (2019) Non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs in prevention of colorectal cancer in people aged 40 or older: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol., 58: 52–62. doi:10.1016/j.canep.2018.11.002.
• 4. HJ K., Youn C.H., Kim H.M. et al. (2014) Dietary magnesium intake and risk of cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. Nutr. Cancer., 66: 915–923.
• 5. Wien T.N., Pike E., Wisloff T. et al. (2012) Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 2: e000653. doi:10.1136/bmjopen-2011-000653.
• 6. Ralston R.A., Truby H., Palermo C.E. et al. (2014) Colorectal cancer and nonfermented milk, solid cheese, and fermented milk consumption: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Crit. Rev. Food Sci Nutr., 54: 1167–1179. doi:10.1080/10408398.2011.629353.
• 7. Huxley R.R., Ansary-Moghaddam A., Clifton P. et al. (2009) The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: a quantitative overview of the epidemiological evidence. Int. J. Cancer, 125: 171–180. doi:10.1002/ijc.24343.
• 8. Pais R, Dumitrascu DL (2013) Do antioxidants prevent colorectal cancer? A meta-analysis. Rom. J. Intern. Med., 51: 152–163.
• 9. Bonovas S., Filioussi K., Flirdellis C.S. et al. (2007) Cancer: a meta-analysis of 18 studies involving more than 1.5 million patients. J. Clin. Oncol., 25: 3462–3468. doi:10.1200/JCO.2007.10.8936.
• 10. Akter S., Kashino I., Mizoue T. et al. (2016) Coffee drinking and colorectal cancer risk: an evaluation based on a systematic review and meta-analysis among the Japanese population. Jpn. J. Clin. Oncol., 46: 781–787. doi:10.1093/jjco/hyw059.
• 11. Xf Y., Zou J., Dong J. et al. (2014) Fish consumption and risk of gastrointestinal cancers: a meta-analysis of cohort studies. World J. Gastroenterol., 20: 15398–15412.
• 12. https://gut.bmj.com/content/69/12/2244