Природний механізм захисту альвеол в умовах механічного стресу
Респіраторний дистрес-синдром (РДС) може виникати внаслідок травматичних ушкоджень, сепсису, пневмонії, зокрема на тлі COVID-19. Зазначений стан характеризується порушенням цілісності альвеолярно-капілярного бар’єра та розвитком набряку легень, що супроводжується зниженням оксигенації та еластичності тканин, а також формуванням інфільтратів легеневої паренхіми [3]. Нині в умовах триваючої пандемії COVID-19 частота випадків РДС суттєво зросла. Незважаючи на те що підтримувальна терапія з використанням штучної вентиляції легень (ШВЛ) є стандартом лікування пацієнтів із РДС, підвищення тиску в дихальних шляхах, що виникає під час механічної вентиляції, може поглиблювати розлад дихання внаслідок явища, відомого як вентилятор-індуковане пошкодження легень. На жаль, повне усунення впливу наслідків механічного пошкодження під час вентиляції легень неможливе. Відсутні також і фармакологічні методи лікування чи запобігання ушкодженням легеневої тканини у пацієнтів, які потребують ШВЛ [2].
У роботі, виконаній науковцями Державного університету Огайо (Ohio State University), США, запропоновано альтернативний підхід у запобіганні розвитку альвеолярних ушкоджень на тлі ШВЛ за рахунок посилення природних протизапальних клітинних процесів. Зокрема, визначено молекулярний фактор, мікроРНК-146а (miR-146a), який здатен блокувати синтез прозапальних протеїнів, що активуються за участю альвеолярних макрофагів в умовах механічного стресу. В експериментальних умовах було застосовано наночастинки — носії miR-146a з метою протидії запальному процесу, індукованому механічним пошкодженням альвеол [1]. Матеріали дослідження опубліковано у виданні «Nature Communications» 12 січня 2021 р.
miR-146a — механозалежний регулятор імунної відповіді
У проведеному дослідженні автори спиралися на те, що використання ШВЛ створює умови реалізації негативного впливу факторів механічного пошкодження, а порушення цілісності легеневого бар’єра є тригером вивільнення прозапальних медіаторів, змін регуляції активних генів та некодуючих нуклеотидів, включаючи мікроРНК. На первинному етапі експериментальних спостережень було ідентифіковано miR-146a — механочутливу мікроРНК альвеолярних макрофагів, експресія якої активується механічним стресом, а функція полягає у пригніченні каскаду прозапальних процесів у відповідь на пошкодження. Зазначений проміжний висновок став підґрунтям тези про те, що miR-146a має реальний терапевтичний потенціал у зменшенні вираженості альвеолярних ушкоджень під час ШВЛ.
У подальшому вивчення динаміки експресії miR-146a проводили з використанням гуманізованих систем in vitro, моделей патологічного стану у лабораторних тварин, а також зразків біоматеріалу пацієнтів. Насамперед, встановлено, що природне помірне зростання ендогенного miR-146a після механічного стресу внаслідок вентиляції є все ж недостатнім для запобігання розвитку легеневих ушкоджень. Однак експериментально викликане штучне підвищення експресії miR-146a в альвеолоцитах, які потім випробовували механічним тиском, супроводжувалося зменшенням вираженості запального процесу у відповідь на механічне ушкодження. Відтак на наступному етапі роботи було запропоновано використати наноплатформу для доставки miR-146a в легеневу тканину лабораторних тварин з модельованим РДС. Це дозволило досягти підвищення рівня miR-146a, що перевищував попередні показники в 10 тис. разів і забезпечував розвиток бажаного захисного ефекту.
Практичне значення
Згідно з висновками дослідників, отримані в роботі дані свідчать про те, що ендогенне збільшення кількості miR-146a під час механічної вентиляції є компенсаторною реакцією, яка частково обмежує альвеолярне ушкодження. Тому використання нанотехнологій доставки miR-146a може стати потенційно ефективною стратегією зменшення пошкоджень легеневої тканини під час використання ШВЛ.
- Bobba C.M., Fei Q., Shukla V. et al. (2021) Nanoparticle delivery of microRNA-146a regulates mechanotransduction in lung macrophages and mitigates injury during mechanical ventilation. Nat. Commun., Jan. 12. doi: 10.1038/s41467-020-20449-w.
- Neto A.S., Cardoso S.O., Manetta J.A. et al. (2012) Association between use of lung-protective ventilation with lower tidal volumes and clinical outcomes among patients without acute respiratory distress syndrome: a meta-analysis. JAMA, 308: 1651–1659.
- Thompson B.T., Chambers R.C., Liu K.D. (2017) Acute respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med., 377: 562–572.
Н.О. Савельєва-Кулик,
Редакція журналу «Український медичний часопис»
