Актуальність
Флуконазол — протигрибковий препарат класу триазолів, який активно застосовують для лікування у разі гострого чи рецидивуючого вагінального кандидозу або баланіту. Фармакологічна дія препарату полягає в селективному пригніченні грибкових ферментів, необхідних для синтезу компонентів мембранних клітин грибка. Зважаючи на перевищення у 6 разів частоти виникнення рефрактерного до стандартизованого лікування вагінального кандидозу у вагітних порівняно з невагітними — поширене застосування флуконазолу в період вагітності в низьких дозах. Однак попередні результати досліджень свідчать про підвищену частоту виникнення кісткових та серцевих вад у вагітних, які застосовували ˃150 мг флуконазолу перорально (Campomori A., Bonati M., 1997). Подальші дослідження на тваринах довели тератогенність препарату внаслідок зниження активності цитохромів, зумовленої мутаціями (Lee B.E. et al., 1992). Аби підтвердити чи спростувати негативний вплив протигрибкових препараті похідних триазолів вчені на чолі з Анік Берард (Bérard A. et al., 2019) провели дослідження, результати якого опубліковані на сайті «Canadian Medical Association Journal» (Журнал медичної асоціації Канади).
Результати і методи дослідження
До дослідження Quebec Pregnancy Cohort (1987–2015 рр.) було залучено 3 441 9494 вагітних, які лікувалися впродовж вагітності флуконазолом. Учасниць дослідження — вагітних — розподілили на три групи. До групи щодо ускладненого перебігу вагітності із загрозою мимовільного аборту увійшли 320 868 вагітних. До групи вроджених вад кісткової та серцевої системи увійшло 226 599 вагітних. Кількість третьої групи становила 7 832 вагітностей, які завершилися мертвонародженням. Загалом 69,5% вагітних отримували флуконазол у високій дозі (>150 мг). Додатково всі групи стратифікувалися за такими ознаками, як вік, коморбідність та застосування інших препаратів, зокрема антибіотиків. Аналіз проводили порівняльним методом.
- Частота переривання вагітності внаслідок виникнення мимовільного аборту виявилася достовірно вищою у вагітних, які отримували флуконазол у будь якій дозі порівняно з вагітними, які не отримували протигрибкового лікування, незалежно від коморбідності (р˂0,001). Дослідники дійшли висновку щодо асоціації застосування флуконазолу у високих дозах на ранніх термінах вагітності та підвищення ризику мимовільного аборту порівняно з контрольною групою (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,96–2,54).
- Незалежно від групи ризику щодо коморбідності загальна частота вроджених вад плода, виявлених протягом перших 6 міс життя, виявилася вищою у вагітних, які отримували флуконазол порівняно з тими, хто не отримував протигрибкового лікування: 94,2 та 78,1% вагітних відповідно.
- На відміну від високих доз протигрибкового препарату, застосування флуконазолу в низьких дозах не було асоційоване з підвищеним ризиком народження дитини з незрощенням овального вікна в міжпередсердній перегородці (95% ДІ 1,04–3,14).
- Зв’язку між частотою мертвонародження та застосуванням флуконазолу не виявлено. Порівняння отриманих результатів із результатами когортного дослідження в Данії підтвердило негативний вплив флуконазолу у високих дозах на перебіг вагітності (Molgaard-Nielsen D. et al., 2016).
Таким чином, згідно з отриманими результатами, на перший план вийшла проблема безпеки застосування протигрибкових препаратів у І триместр вагітності.
- Bérard A., Odile Sheehy O., Zhao et al. (2019) Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case–control studies. CMAJ, 191(7): E179–E187. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.180963.
- Campomori A., Bonati M. (1997) Fluconazole treatment during pregnancy. Ann. Pharmacothe., 31: 118–119.
- Lee B.E., Feinberg M., Abraham J.J. et al. (1992) Congenital malformation in an infant born to a woman with fluconazole. Pediatr. Infect. Dis. J., 11: 1062–1064.
- Molgaard-Nielsen D., Svanstrom H., Melbye H. et al. (2016) Fssociation between use of oral fluconazole during pregnancy and risk of spontaneous abortion and stillbirth. JAMA, 315: 58–67.
За матеріалами https://www.cmaj.ca/content/191/7/E179
Жарікова Юлія
