У 2020 р. Британським торакальним товариством (British Thoracic Society — BTS) ухвалено клінічні рекомендації щодо тривалого застосування антибактеріальних засобів групи макролідів у дорослих із респіраторними захворюваннями — зокрема бронхіальною астмою (БА), бронхоектатичною хворобою, хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), облітеруючим бронхіолітом, хронічним кашлем, криптогенною організуючою пневмонією, дифузним панбронхіолітом. Мета настанов — оцінити докази тривалого застосування макролідних препаратів у низьких дозах, які призначають у терапії дорослих пацієнтів з респіраторними захворюваннями, та розробити клінічні рекомендації з безпечного призначення зазначених лікарських засобів.
У настанові розглянуто випадки застосування макролідів у дорослих (старше 16 років) осіб, коли тривалість терапії перевищує звичайні терміни призначення цих препаратів у лікуванні пацієнтів із гострими інфекціями, а дозування нижчі, ніж за умов лікування пацієнтів із гострим інфекційним процесом. Вважається, що механізм дії цих антибактеріальних засобів за таких умов відрізняється від прямого антибактеріального та зазвичай описується як імуномодулювальний вплив. У дослідженні цей вплив характеризовано як тривале застосування цих лікарських засобів у низьких дозах. Крім того, фахівцями розглянуто питання безпеки тривалого застосування макролідів на індивідуальному та популяційному рівнях. Короткий огляд настанов та основні позиції практичної методології (таблиця) впровадження опубліковано у виданні «BMJ Open Respiratory Research» 23 квітня 2020 р.
Таблиця. Пояснення термінології
| Рівень рекомендацій | Користь і ризик | Наслідки |
|---|---|---|
| Високий. Зазначене рекомендується, тому бажано «пропонувати» пацієнту | Користь переважає ризик (або навпаки) для більшості осіб цільової групи | Більшість пацієнтів хотіли б або мають отримувати зазначене втручання |
| Умовний. Зазначене є пропонованим, тому доцільно «розглянути можливість такого призначення» | Ризик та користь більш збалансовані або спостерігається певна невизначеність | Варто підтримувати користувачів послуги у прийнятті ними рішення на основі власних цінностей та вподобань |
Узагальнення рекомендацій та показники доброякісної практики (Good Practice Points — GPPs)
Бронхіальна астма
Рекомендації
- Вважається, що пероральна терапія макролідами знижує частоту загострень у дорослих віком 50–70 років із постійною клінічною симптоматикою, незважаючи на поєднане застосування (>80%) інгаляційних стероїдів (>800 мкг/добу) та принаймні одне загострення, що потребувало системного застосування стероїдів. Ця рекомендація відображає спостереження за популяцією рандомізованого контрольованого дослідження «AMAZES», яке демонструвало найвищий рівень доказів переваг терапії макролідами, що зумовлює суттєве зниження частоти загострень. (Умовний)
- Слід розглянути можливість призначення азитроміцину протягом щонайменше 6–12 міс, щоб оцінити ефективність зменшення загострень у пацієнтів із БА. (Умовний)
- Пероральна терапія макролідами не має пропонуватись як спосіб зниження дозування кортикостероїдів для системного призначення; у деяких осіб це може сприяти зменшенню частоти загострень клінічної симптоматики. (Високий)
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Оптимізація інших методів лікування пацієнтів із БА, включаючи забезпечення належної прихильності до інгаляційної терапії, має бути здійснена до моменту розгляду рішень про призначення пероральної терапії макролідами.
- Перед початком терапії, спрямованої на зниження частоти клінічних загострень, слід розглянути можливість консультації пацієнта фахівцем із питань респіраторної терапії чи спеціалізованої служби з питань БА.
- З метою безпеки перед початком терапії макролідами слід провести електрокардіографію (ЕКГ) для оцінки інтервалу Q–T. Значення Q–T >450 мс для чоловіків і >470 мс — для жінок є протипоказанням для початку терапії макролідами. Крім того, має бути визначений базовий функціональний стан гепатобіліарної системи.
- Перед початком терапії пацієнтів варто проконсультувати щодо розвитку можливих несприятливих побічних реакцій, включаючи диспепсію, порушення слуху та рівноваги, небажані кардіальні явища та розвиток мікробіологічної резистентності.
- Мікробіологічне дослідження мокротиння до та під час терапії макролідами може бути клінічно корисним для пацієнтів із можливістю виділення мокротиння. Це дозволяє контролювати розвиток резистентності, виявляти зміни росту мікрофлори та за необхідності — спрямовувати антибіотикотерапію. Однак кінцеве значення цього підходу не визначене.
- При вирішенні питання про пероральну терапію макролідами обґрунтування тривалого лікування має спиратися на клінічну реакцію, враховуючи конкретні показники результатів терапії, зокрема частоту загострень, особливості індивідуальної симптоматики та якість життя пацієнта, оцінені до початку лікування макролідами.
- Ризик: для кожного пацієнта варто оцінювати профіль переваг за умов розвитку значних несприятливих побічних реакцій при пероральній терапії макролідами. Якщо на тлі застосування азитроміцину 500 мг 3 рази на тиждень спостерігаються побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту, варто розглянути можливість зниження дозування до 250 мг азитроміцину 3 рази на тиждень за наявності клінічної користі від лікування.
- Оцінку функціональної здатності печінки рекомендовано провести через 1 міс від початку лікування, а в подальшому — кожні 6 міс. ЕКГ рекомендовано через 1 міс після початку терапії для перевірки можливого розвитку явищ подовження інтервалу Q–T. За наявності таких змін лікування припиняють.
- Поліпшення перебігу захворювання та зменшення вираженості симптомів при лікуванні макролідами може бути нестійким та мінімальним у більшості осіб з БА. Якщо застосування макролідів розглядається з метою зменшення вираженості клінічних проявів, таке лікування має призначатися на певний період (6–12 міс) і відмінятись, якщо поліпшення стану пацієнта не відбувається. Для зниження ризику суб’єктивізації діагностики може бути корисним використання перевірених шкал оцінки клінічних симптомів (наприклад Шкала контролю перебігу бронхіальної астми (Asthma Control Questionnaire — ACQ)).
- За умов досягнення бажаного клінічного результату можна розглянути можливість перерви в лікуванні для зменшення тягаря медикаментозного навантаження на пацієнта. Водночас невідомо, чи дозволяє це знизити рівень протимікробної резистентності.
Бронхоектатична хвороба
Рекомендації
- Тривале застосування макролідів може бути запропоноване пацієнтам із частими загостреннями перебігу хвороби — ≥3 разів на рік. (Високий)
- Схеми дозування макролідів для зниження частоти загострень клінічної симптоматики, які відрізняє найбільш обґрунтований рівень доказової бази: азитроміцин 500 мг 3 рази на тиждень, азитроміцин 250 мг щодня, еритроміцину етилсукцинат — 400 мг 2 рази на добу. Початкову дозу азитроміцину 250 мг 3 рази на тиждень можна призначати для мінімізації ризику побічних явищ із подальшим титруванням відповідно до клінічної відповіді. (Умовний)
- У разі призначення макролідів з метою зниження частоти загострень клінічного перебігу захворювання тривалість лікування має бути щонайменше 6 міс. (Високий)
- Тривале застосування макролідів може сприяти покращенню якості життя, але суттєві результати в цьому напрямі можуть потребувати тривалого періоду терапії (принаймні 1 рік). (Умовний)
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Перш ніж розглядати питання довготривалої терапії макролідами, слід оптимізувати лікування пацієнта, відповідно до рекомендацій BTS щодо ведення осіб з бронхоектатичною хворобою (наприклад методики очищення дихальних шляхів та відвідування курсів легеневої реабілітації).
- Розпочинати терапію макролідами лише після обговорення та спільного прийняття рішень пацієнтом та фахівцем.
- З метою безпеки перед початком терапії макролідами слід провести ЕКГ для оцінки інтервалу Q–T. Значення Q–T >450 мс для чоловіків і >470 мс — для жінок є протипоказанням для початку терапії макролідами. Крім того, має бути визначений первинний стан гепатобіліарної системи.
- Перед початком терапії пацієнтів варто проконсультувати щодо розвитку можливих несприятливих побічних реакцій, включаючи диспепсію, порушення слуху та рівноваги, небажані кардіальні явища та розвиток мікробіологічної резистентності.
- Мікробіологічне дослідження мокротиння має бути виконане до початку призначення макролідів, включаючи дослідження на наявність атипових мікобактерій. Слід уникати призначення макролідів, якщо виявлено наявність атипових мікобактерій. Призначаючи діагностичний тест на наявність атипових мікобактерій, не слід застосовувати макроліди за 2 тиж до проведення мікробіологічних досліджень.
- Перед початком тривалого застосування макролідів варто провести оцінку базового рівня характеру загострень клінічного перебігу бронхоектатичної хвороби у пацієнта.
- Оцінку функціональної здатності печінки рекомендовано провести через 1 міс від початку лікування, а в подальшому — кожні 6 міс. ЕКГ рекомендовано через 1 міс після початку терапії для перевірки можливого розвитку явищ подовження інтервалу Q–T. За наявності таких змін лікування припиняють.
- У подальшому оцінка стану пацієнта через 6 та 12 міс має на меті визначити наявність користі від терапії макролідами. За її відсутності призначення скасовують.
- Однак навіть у тому разі, якщо визначено явну користь для пацієнта, слід розглянути можливість припинення лікування на певний час, наприклад протягом літа. Перерва може бути корисною у запобіганні чи пригніченні розвитку резистентності, водночас підтримуючи ефективність терапії, адже хибне коло буде зруйновано.
Хронічне обструктивне захворювання легень
Рекомендації
- Призначення довготривалої терапії макролідами доцільно розглянути для пацієнтів із ХОЗЛ, які протягом року мають більше трьох загострень стану здоров’я, що потребує призначення кортикостероїдів, та принаймні 1 загострення, яке вимагає госпіталізації. (Умовний)
- Для оцінки впливу на частоту загострень клінічного перебігу захворювання довготривалу терапію макролідами доцільно призначати щонайменше протягом 6 міс і до 12 міс. (Умовний)
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Перед прийняттям рішення про початок тривалої терапії макролідами слід оптимізувати заходи з немедикаментозного лікування та фармакотерапії пацієнта. Це має включати відмову від тютюнопаління, оптимізацію техніки інгаляцій та плану самоконтролю, методи очищення дихальних шляхів і відвідування курсів легеневої реабілітації.
- Розпочинати терапію макролідами лише після обговорення та спільного прийняття рішень між пацієнтом та фахівцем.
- З метою безпеки перед початком терапії макролідами слід провести ЕКГ для оцінки інтервалу Q–T. Значення Q–T >450 мс для чоловіків і >470 мс — для жінок є протипоказанням для початку терапії макролідами. Крім того, має бути визначений первинний функціональний стан гепатобіліарної системи.
- Перед початком терапії пацієнти мають отримати консультацію щодо можливого розвитку несприятливих побічних реакцій, включаючи диспепсію, порушення слуху та рівноваги, небажані кардіальні явища та розвиток мікробіологічної резистентності.
- Мікробіологічне дослідження мокротиння має бути виконане до початку призначення макролідів, включаючи дослідження на наявність атипових мікобактерій. Слід уникати призначення макролідів, якщо виявлено наявність атипових мікобактерій. Повторні дослідження рекомендовані під час нормалізації клінічного стану пацієнта або в період загострення для моніторингу характеру резистентності.
- Перед початком тривалого застосування макролідів пацієнтам з ХОЗЛ варто провести оцінку базового рівня характеру загострень клінічного перебігу, а також розглянути можливість проведення комп’ютерної томографії для виключення наявності бронхоектазів.
- Ризик: для кожного пацієнта варто оцінювати профіль переваг за умов розвитку значних несприятливих побічних реакцій на тлі пероральної терапії макролідами. Якщо на тлі застосування азитроміцину 500 мг 3 рази на тиждень відзначають побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту, варто розглянути можливість зниження дозування до 250 мг азитроміцину 3 рази на тиждень за наявності клінічної користі від терапії макролідами.
- Оцінку функціональної здатності печінки рекомендовано провести через 1 міс від початку лікування, а в подальшому — кожні 6 міс. ЕКГ рекомендовано через 1 міс після початку терапії для перевірки можливого розвитку явищ подовження інтервалу Q–T. За наявності таких змін лікування припиняють.
- Метою подальших спостережень пацієнта через 6 та 12 міс є оцінка користі призначеної терапії з використанням об’єктивних показників, таких як частота загострень, CAT-тест (COPD Assessment Test — CAT) або якість життя, які аналізують за допомогою перевірених діагностичних інструментів, наприклад «Анкета госпіталя Св. Георга для оцінки респіраторної функції» (St. George’s Respiratory Questionnaire — SGRQ). За відсутності користі від тривалої терапії макролідами призначення відміняють.
- Не варто припиняти профілактичне застосування азитроміцину під час загострення ХОЗЛ, якщо пацієнт одночасно не отримує антибактеріального препарату, який може спричиняти подовження інтервалу Q–T.
Облітеруючий бронхіоліт (включаючи стан після трансплантації)
Рекомендації
- Тривале застосування азитроміцину в низьких дозах (250 мг 3 рази на тиждень) можна розглядати як спосіб попередження розвитку облітеруючого бронхіоліту після запобігання трансплантації легень. (Умовний)
- Застосування азитроміцину в низьких дозах (250 мг/добу протягом початкового випробувального періоду — 3 міс) може розглядатися з метою лікування пацієнтів з облітеруючим бронхіолітом внаслідок трансплантації легень. (Умовний)
Застосування макролідів при інших респіраторних захворюваннях
Кашель
Рекомендації
- Макроліди не слід призначати тривалим курсом у лікуванні пацієнтів із хронічним кашлем невідомої етіології. (Умовний)
Криптогенна організуюча пневмонія
Доказів для надання рекомендацій недостатньо.
Безпека застосування
Шлунково-кишковий тракт
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Перед початком низькодозованої терапії макролідами пацієнт має бути попереджений про можливість розвитку побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.
- Прояви побічних явищ з боку травного тракта можуть бути зменшені завдяки зниженню дозування макролідів, хоча це також може знижувати клінічну ефективність.
- Розглядаючи питання тривалої терапії макролідами пацієнтів із преморбідними захворюваннями шлунково-кишкового тракту, клініцисти мають ретельно оцінити співвідношення користі та ризику.
Серцево-судинна система
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Перед початком низькодозованої терапії макролідами варто ретельно проаналізувати анамнез на наявність серцевих захворювань, попередніх даних щодо низького рівня калію в сироватці крові, брадикардії, відомостей сімейного анамнезу про випадки раптової смерті чи даних про подовження інтервалу Q–T. Пацієнтам з подібним анамнезом не варто призначати тривале лікування макролідами в низьких дозах без ретельної консультації та оцінки ризиків несприятливих серцевих наслідків.
- Перш ніж розпочинати тривале лікування макролідами в низьких дозах варто ретельно оцінити можливі взаємодії з препаратами, які призначаються одночасно з макролідами і можуть подовжувати інтервал Q–T. Пацієнти, які вже приймають такі лікарські засоби, не мають отримувати макроліди в низьких дозах.
- Перед початком тривалого лікування макролідами в низьких дозах слід провести ЕКГ для виключення наявності подовження інтервалу Q–T, що визначається як >450 мс для чоловіків і >470 мс — для жінок. Пацієнтам із зазначеними змінами не слід призначати макроліди в низьких дозах тривалим курсом.
- Через 1 міс від початку низькодозованої терапії макролідами варто провести ЕКГ для перевірки можливого розвитку явищ подовження інтервалу Q–T. За наявності таких змін лікування припиняють.
- Якщо призначається новий препарат, який потенційно може спричиняти подовження інтервалу Q–T, або якщо підвищують дозу раніше призначених, варто повторити ЕКГ-дослідження.
Ототоксичність
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Перед початком тривалої терапії макролідами в низьких дозах варто запитати у пацієнта про можливу наявність у минулому порушень слуху чи рівноваги. Таких пацієнтів слід інформувати про можливість подальшого, майже завжди оборотного, погіршення слуху або рівноваги під час лікування макролідами. Пацієнтів із раніше наявними порушеннями слуху та рівноваги, які бажають продовжити лікування, потрібно просити негайно повідомляти про будь-які вестибулярні зміни або погіршення слуху.
Інші несприятливі побічні реакції
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Перед початком тривалої низькодозованої терапії макролідами варто оцінити базовий рівень функціональної здатності гепатобіліарної системи.
- Аналіз стану гепатобіліарної системи перевіряють через 1 міс від початку лікування, а в подальшому — кожні 6 міс протягом курсу терапії.
Антибактеріальна резистентність
Показники доброякісної практики (GPPs)
- Ризики, пов’язані з підвищенням протимікробної резистентності, слід обговорювати з пацієнтами до початку терапії макролідами у низьких дозах. Пацієнти мають розуміти ризик того, що в майбутньому макроліди можуть виявляти низьку ефективність або навіть її відсутність у зв’язку зі сформованою бактеріальною резистентністю.
- Перед початком терапії макролідами варто оцінити анамнез пацієнтів щодо можливої наявності захворювань, спричинених атиповими мікобактеріями. Поточне інфікування атиповими мікобактеріями виключає монотерапію макролідами в низьких дозах. Успішно проліковане захворювання, викликане атиповими мікобактеріями, не має виключати можливість призначення тривалої низькодозованої терапії макролідами.
- За будь-яких інших клінічних підозр на наявність атипових мікобактерій перед початком терапії пацієнтам варто провести обстеження зразків мокротиння. У разі позитивного результату щодо визнаних патогенних штамів профілактичне призначення низькодозованої терапії макролідами протипоказано.
Застереження
Постачальники медичних послуг у своїй практиці мають керуватися клінічним судженням, знаннями та досвідом, вирішуючи питання про доцільність застосування зазначених рекомендацій у лікуванні пацієнтів. Наведені рекомендації є настановою і можуть бути непридатними для універсального застосування в будь-яких клінічних ситуаціях. Ці рекомендації не відміняють відповідальності медичних працівників за прийняття рішень, відповідно до індивідуальних особливостей кожного пацієнта, за консультацію пацієнтів та/або їх родичів чи опікунів.
- Smith D., Rand D.I., Addy C.L. et al. (2020) BTS guideline for the use of long term macrolides in adults with respiratory disease. Thorax, Apr. 17. doi: 10.1136/thoraxjnl-2019-213929.
- Smith D., Rand D.I., Addy C.L. et al. (2020) British Thoracic Society guideline for the use of long-term macrolides in adults with respiratory disease. BMJ Open Resp. Res., Apr. 23. doi:10.1136/bmjresp-2019-000489.
Наталія Савельєва-Кулик
