Донині більшість спроб застосовувати традиційні антагоністи рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDAR) в лікуванні пацієнтів з нейродегенеративними захворюваннями були невдалими. Дослідники цього питання пояснювали зазначені результати тим, що NMDAR є не лише промоутерами загибелі нейронів, але також відіграють важливу фізіологічну роль у синаптичній пластичності, а отже, когнітивних можливостях. У роботі, нещодавно проведеній колективом співробітників відділу нейробіології Міждисциплінарного центру нейронаук при Університеті Хайдельберга (Department of Neurobiology, Interdisciplinary Center for Neurosciences, Heidelberg University), Німеччина, досліджено структурну основу взаємозв’язку між NMDAR та загибеллю нейрональних клітин. Встановлено, що рецепторна активність, яка зумовлює процес нейрональної деградації, опосередкована фізичною взаємодією NMDAR з TRPM4 — іонним каналом, який не є проникним для кальцію, однак активується за градієнтом його концентрації, на тлі деполяризації та відповідної температури. За результатами подальшого комп’ютерного скринінгу структури набору активних сполук виділено певні молекули з нейропротекторними властивостями, які блокують процес взаємодії між NMDAR-TRPM4, водночас зберігаючи на вихідному рівні критично важливу фізіологічну функцію NMDAR. Матеріали роботи опубліковано у виданні «Science» 9 жовтня 2020 р.
Вектори та фізіологічні прояви активності NMDA-рецепторів
NMDA-рецептори — кальційпроникні рецептори нейротрасмітерів, модуляція активності яких відбувається під впливом глутамату. Вони мають фундаментальне значення у розвитку структур центральної нервової системи в ранньому дитинстві, контролюють процеси синаптичної пластичності у дорослих та ініціюють транскрипційні реакції, необхідні для консолідації в нервовій системі адаптивних процесів, таких як пам’ять та набута нейропротекція. Водночас активність NMDA-рецепторів має потенційно негативні наслідки, зумовлені можливістю ініціації шляху блокування транскрипції, розвитку мітохондріальної дисфункції та загибелі клітин в умовах ексайтотоксичності, викликаної надмірним рівнем глутамату. Молекулярна основа токсичного сигнального шляху активації NMDAR залишалася невідомою. Однак серед можливих причин цього явища вказувалося надмірне накопичення внутрішньоклітинного кальцію. Альтернативна гіпотеза передбачала, що залежно від розміщення NMDAR (синаптичне чи позасинаптичне), зазначені рецептори можуть сприяти адаптації нейронів або ініціювати каскад незворотних процесів їх загибелі.
У новому дослідженні колективу вчених під керівництвом професора Хільмара Бадінга (Hilmar Bading) було запропоновано гіпотезу, відповідно до якої NMDAR набувають токсичних властивостей у результаті фізичної взаємодії з одним або кількома іншими білками, наявними на рівні синаптичних сполучень або в позасинаптичному просторі. Зважаючи на це, ідентифікація протеїнів, асоційованих із NMDAR, і картування відповідних їм доменів взаємодії розкривала б можливості розроблення інноваційних активних сполук зі здатністю переривати сигнали потенційного шляху нейрональної загибелі. Винайдення інгібіторів подібної міжмолекулярної взаємодії сформувало б підґрунтя для пошуку біоактивних сполук, які на відміну від класичних блокаторів NMDAR, сприятимуть нейропротекції, блокуючи негативний сигнал позасинаптичної передачі, однак не обмежуючи важливі фізіологічні функції синаптичних NMDAR.
Результати дослідження та перспективи клінічного застосування
Використовуючи методи молекулярних біохімічних досліджень, науковцям вдалось ідентифікувати контактні поверхні двох взаємодіючих протеїнів. Спираючись на це, в подальшому вчені провели структурний аналіз ряду біоактивних сполук. Це дозволило виявити окремі речовини, здатні переривати токсичний сигнальний ланцюг, тим самим інактивуючи запуск процесу деградації нейронів. Новий клас нейропротекторів отримав назву «інгібіторів інтерфейсу» завдяки тому, що ці сполуки порушують зв’язок, який утворюється на межі контактних поверхонь позасинаптичних NMDA-рецепторів та іонного каналу TRPM4. Таким чином, характерною рисою зазначених агентів є здатність вибірково пригнічувати токсичний вектор активності позасинаптичних NMDA-рецепторів.
На наступному етапі доклінічного дослідження вдалося продемонструвати ефективність цих нейропротекторів на моделях інсульту та дегенерації сітківки у лабораторних тварин. Нині, на думку дослідників, існують всі підстави для сподівань на те, що подібні «інгібітори інтерфейсу», призначені перорально як нейропротектори широкого спектра дії, розкривають нові перспективи лікування пацієнтів із невиліковними нейродегенеративними захворюваннями. Все ж автори підкреслили, що можливість схвалення таких лікарських засобів, як фармацевтичних препаратів для застосування людиною, потребує часу, адже нові діючі сполуки мають успішно подолати кілька етапів доклінічних і клінічних випробувань. Крім того, варто зауважити, що нейропротектори, незважаючи на значущість їх терапевтичної ролі, все ж мають другорядне значення в лікуванні та впливі на незворотні біологічні процеси.
- HardinghamE., Bading H. (2003) The Yin and Yang of NMDA receptor signalling. Trends Neurosci., 26: 81–89. doi: 10.1016/S0166-2236(02)00040-1.
- Lau Tymianski M. (2010) Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflugers Arch., 460: 525–542. doi: 10.1007/s00424-010-0809-1.
- Morris G.M. (2013) NMDA receptors and memory encoding. Neuropharmacology, 74: 32–40. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.014.
- Ogden K., Traynelis S.F. (2011) New advances in NMDA receptor pharmacology. Trends Pharmacol. Sci., 32: 726–733. doi: 10.1016/j.tips.2011.08.003.
- Paoletti Bellone C., Zhou Q. (2013) NMDA receptor subunit diversity: Impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat. Rev. Neurosci., 14: 383–400. doi: 10.1038/nrn3504.
- Volianskis France G., Jensenet M.S. et al. (2015) Long-term potentiation and the role of N-methyl-D-aspartate receptors. Brain Res., 1621: 5–16. doi: 10.1016/j.brainres.2015.01.016.
- Yan Bengtson C.P., Buchthal B. et al. (2020) Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants. Science, Oct. 9. doi: 10.1126/science.aay3302.
Наталія Савельєва-Кулик
