Гліобластома у дорослих

Актуальність та результати

Гліобластоми (ГБ) — група найбільш поширених первинних злоякісних пухлин головного мозку з вкрай низькою виживаністю: лише 6,8% пацієнтів живуть ≤5 років. Незважаючи на нові досягнення у вивченні молекулярного патогенезу та біології пухлин мозку, причини виникнення захворювання залишаються нез’ясованими. Несприятливий перебіг ГБ обумовлений швидким прогресуванням, інфільтрацією навколишніх ділянок мозку, метастазуванням в інші органи та схильністю до рецидивів. Клінічні симптоми обумовлені перитуморальною компресією. Всупереч традиційним уявленням лише 5% випадків ГБ пов’язані зі спадковістю. Єдиним доведеним фактором ризику виникнення новоутворення є опромінення, у тому числі радіотерапія. Алергічні захворювання в анамнезі чинять потенційно захисну дію, що пов’язано з гіперімунною відповіддю (Ostrom Q.T., Fahmideh А., Cote D.J., 2019). Шкода від використання мобільних пристроїв залишається суперечливим питанням. Враховуючи досягнення молекулярної біології у вивченні ГБ, клінічне значення молекулярної класифікації ГБ залишається нез’ясованим, оскільки будь-який підтип ГБ може виявитися потенційно рефрактерним до лікування внаслідок комбінації кількох гістологічних підтипів у межах однієї пухлини.

Однак відомі основні вроджені синдроми, асоційовані з підвищеним ризиком виникнення ГБ, їх наведено в таблиці.

Таблиця. Вроджені синдроми, які асоційовані з підвищеним ризиком виникнення гліобластоми

Злоякісність гліом визначається згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), враховуючи важливу роль мутацій у генах ізоцитратдегідрогеназ IDH1 та IDH2, які істотно впливають на гліогенез. Традиційний підхід до лікування, який полягає у хірургічному видаленні, опроміненні та хіміотерапії, може спричиняти так звані «гіпермутації» злоякісних клітин та часто призводить до рецидивів ГБ. Останні результати дослідження патогенезу захворювання піднімають ключове питання порушення балансу ростових та супресорних факторів та мережі сигнальних каскадів пухлинних клітин, обумовлене відмінностями метаболізму, що може мати практичне значення під час визначення типу пухлини. На сьогодні епігенетичні закономірності були з’ясовані для мутацій генів IDH1, IDH2, H3F3A, HIST1H3B, H3K27M та гена H3G34R/H3G34V. Відомо, що ГБ є сумішшю клітин з трьох підтипів експресії генів, кожна з яких має різні рецептори до тирозинкінази. На сьогодні практичне значення має виключення репарації ДНК, опосередковану метилюванням промотору гена MGMT, та втрата другого алелю 10-ї хромосоми, які залишаються єдиними прогностичними біомаркерами для лікування темозоломідом. Крім того, згідно оновленими рекомендаціями ВООЗ 2016 р., біомаркери визначають вибір лікувальної стратегії.

Прогностичні біомаркери

Виходячи з встановленого причинно-наслідкового зв’язку між наявністю метилювання промотору гена MGMT та задовільною клінічною відповіддю на лікування, був запропонований новий прогностичний біомаркер — статус метилювання промотора гена MGMT. Метилювання, притаманне лише клітинам пухлини, знижує експресію гена та змінює ферментативну активність внаслідок чого пухлинні клітини втрачають здатність відновлювати синтез ДНК, а пацієнти з більшою вірогідністю мають позитивну клінічну відповідь на хіміотерапію. Нещодавні дослідження продемонстрували підвищення виживаності на 50% у пацієнтів зі статусом метилювання промотору MGMT, які лікувалися темозоломідом (Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., et al., 2005). Біомаркери визначають за допомогою імуногістологічного аналізу та метил-специфічної полімеразної ланцюгової реакції. При секвенуванні генів найбільш точними виявилися середні панелі.

Візуальні методи

Враховуючи залежність клінічних симптомів від розміру пухлини та ступеня руйнації навколишніх тканин, лікарю-практику слід звернути увагу на раптовий початок епілептичних нападів, прогресуючий головний біль, появу вогнищевих неврологічних ознак, зміну свідомості та підвищення внутрішньо черепного тиску у пацієнта. Найбільш інформативним візуальним методом на сьогодні визнана магнітно-резонансна томографія з контраст­ним підсиленням, яка виявляє пухлино-індукований ангіогенез шляхом вимірювання церебрального обсягу крові. До інших інформативних методів відносять позитрон-емісійну томографію (Albert N.L., Weller M., Suchorska B. et al., 2016). При оцінюванні ознак прогресування пухлини та/або реакції на лікування рекомендовано використання критеріїв Оцінювання відповіді в нейроонкології (Response Assessment in Neuro-Oncology — RANO).

Симптоматичне лікування

• Симптоматичне лікування спрямоване на зменшення вираженості симптомів, обумовлених перитуморальним набряком судинного генезу. Критерієм відміни високих доз глюкокортикостероїдів, переважно дексаметазону, є відсутність покращення клінічного стану впродовж 1 міс.
• На основі клінічного досвіду надано перевагу протисудомним препаратам попередніх поколінь завдяки високому профілю безпеки, відсутності перехресної взаємодії з іншими препаратами та меншими вимогами до лабораторного моніторингу. Однак ефективність первинної фармакологічної профілактики судом не доведена (Wu A.S., Trinh V.T., Suki D., et al., 2013).
• З метою профілактики венозного тромбоемболізму, який спостерігається у 20% пацієнтів, перевага надається низькомолекулярним гепаринам. Незважаючи на задовільний клінічний ефект, питання застосування пероральних антикоагулянтів прямої дії залишається суперечливим. Рішення щодо імплантації кава-фільтрів у нижню порожнисту вену приймається з урахуванням підвищеного ризику повторного епізоду венозного тромбоемболізму.
• Застосування психостимуляторів з метою зменшення вираженості симптомів депресії виявилося неефективним (Lee E.Q., Muzikansky A., Drappatz J. et al, 2016).
• Не доведено користь від рутинного застосування канабіноїдів та кетогенної дієти. Навпаки, дослідження продемонстрували позитивні результати від помірного фізичного навантаження, раціонального харчування з униканням гіперглікемії та набуття навичок встановлювати реалістичні цілі (Ruden E., Reardon D.A., Coan A.D. et al., 2011).

Хірургічне лікування

Хірургічне лікування є варіантом вибору у пацієнтів ≥18 років, з подальшою ад’ювантною терапією та комбінацією променевої та хіміотерапії. Стандартом хірургічного лікування є проведення циторедукції. Обсяг втручання залишається дискусійним питанням, клінічне вирішення якого має враховувати компроміс між подовженням тривалості життя та його якістю, обумовленою мінімальним неврологічним дефіцитом. Крім того, практичне значення має наявність та можливість застосування сучасних інтраопераційних технологій.

Хіміотерапія

Результати фази 3 дослідження продемонстрували кращий ефект від застосування комбінації гіпофракційної променевої терапії та темозоламіду (Perry J.R., Laperriere N., O’Callaghan C.J., et al., 2017). Однак коморбідність, притаманна пацієнтам ≤65 років, погіршує прогноз.

Тимчасове погіршення вподовж перших 3 міс після початку радіохіміотерапії, яке виникає у 30% пацієнтів, пов’язують з ефектом об’ємного новоутворення в мозку та не вважають рецидивом пухлини.

Інші методи лікування

Серед додаткових методів лікування слід виділити розширену та локальну стереотаксичну радіотерапію, імунотерапію та антиангіогенну терапію. Наразі триває масштабне дослідження Heidelberg Neuro Master Match (N²M², NCT03158389), у якому вивчають можливості комбінованого лікування гангліобластоми, не пов’язаної з мутацією гена MGMT (Wick W., Dettmer S., Berberich A., et al, 2019). Іншим напрямком є пошук методів таргетного лікування, спрямованих на блокування процесів пошкодження ДНК. Одним з напрямків таргетної терапії є розробка проліків з метою зменшення цитотоксичних ефектів від застосування хіміотерапевтичних препаратів.

Таким чином, не зважаючи на досягнення у розумінні біології пухлини, ГБ вважається невиліковною, а середня тривалість життя у пацієнтів з цієї патологією становить 15–18 міс. Лікування спрямоване на полегшення клінічного стану пацієнта та раннє застосування паліативної терапії.

Список використаної літератури

• Ostrom Q.T., Fahmideh А., Cote D.J. et al (2019). Risk factors for childhood and adult primary brain tumors, Neuro Onco, 21(11): 1357–1375. doi: 10.1093/neuonc/noz123.
• Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T. et al. (2005). MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med., 352 (10): 997–1003. Neuro Oncol, 21(11): 1357–1375.
• Albert N.L., Weller M., Suchorska B. et al. (2016). Response Assessment in Neuro-Oncology working group and European Association for Neuro-Oncology recommendations for the clinical use of PET imaging in gliomas. Neuro Oncol, 18 (9): 1199 –1208.
• Wu A.S., Trinh V.T., Suki D. et al. (2013). A prospective randomized trial of perioperative seizure prophylaxis in patients with intraparenchymal brain tumors. J Neurosurg, 118 (4): 873—883.
• Lee E.Q., Muzikansky A., Drappatz J. et al (2016). A randomized, placebo-controlled pilot trial of armodafinil for fatigue in patients with gliomas undergoing radiotherapy. Neuro Oncol., 18 (6): 849—854.
• Ruden E., Reardon D.A., Coan A.D. et al. (2011). Exercise behavior, functional capacity, and survival in adults with malignant recurrent glioma. J Clin Oncol.,29 (21): 2918—2923.
• Perry J.R., Laperriere N., O’Callaghan C.J. et al (2019). Trial Investigators. Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma. N Engl J Med, 376 (11):1027–1037.
• Wick W., Dettmer S., Berberich A., et al (2019). N2M2 (NOA-20) phase I/II trial of molecularly matched targeted therapies plus radiotherapy in patients with newly diagnosed non-MGMT hypermethylated glioblastoma. Neuro Oncol, 21(1): 95–105.

Юлія Жарікова