Фізіологія стресової відповіді
Відомо, що гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова вісь модулює фізіологічні, поведінкові та метаболічні зміни, які необхідні для підтримки гомеостазу шляхом динамічної регуляції синтезу і секреції глюкокортикоїдів. У людини основним глюкокортикоїдом є кортизол, біологічна активність якого опосередкована двома регуляторними білками з сімейства ядерних рецепторів — широко представленим глюкокортикоїдним рецептором (GR) і мінералокортикоїдним рецептором (MR), експресія якого більш обмежена. Активність зв’язування кортизолу за рахунок GR є менш вираженою порівняно з MR. Це забезпечує більш динамічну регуляцію в межах нормального фізіологічного діапазону коливань рівня кортизолу.
GR та MR одночасно виконують роль факторів транскрипції та неядерних сигнальних білків. У тканинах центральної нервової системи експресія згаданих протеїнів є значно вираженою. Враховуючи те, що саме експресія GR вища, а регуляція кортизолом — більш динамічна, вважається, що вказаний рецептор є основним медіатором індукованої кортизолом епігенетичної регуляції у відповідь на зміну циркадних ритмів в умовах гострого стресу. Дотепер відповідь на питання про характер взаємодії між GR та залежними від ступеня його експресії регуляторними генами є важливою не лише для розуміння фізіологічної функції і змін активності GR, але й для розшифрування мереж регуляції генів, які зумовлюють адаптивне програмування онтогенезу у відповідь на хронічну стимуляцію глюкокортикоїдами, наприклад при хронічному стресі в ранньому дитинстві.
У роботі групою дослідників біологічної лабораторії Вищої школи біомедичних наук та інженерії штату Мен (MDI Biological Laboratory in Bar Harbor, Maine Graduate School of Biomedical Sciences and Engineering), США, сформульовано новий погляд на механізм регуляції генів, активація яких відбувається за участю кортизолу у відповідь на стресові чинники. Результати представлено в статті, опублікованій в онлайн-журналі «Scientific Reports» 10 липня 2020 р.
Роль рецепторів GR та регулятора транскрипції klf9
Загальновизнаним є те, що хронічний стрес є передумовою стійкого підвищення рівня кортизолу, важливого регулятора запалення. Постійно підвищений рівень кортизолу сприяє розвитку резистентності клітин до вказаного гормону, зменшуючи таким чином можливість ефективного контролю запалення, хоча механізми цього явища залишаються недостатньо визначеними. Вказане порушення регуляції формує основу розвитку хронічного запалення та запальних захворювань. За результатами проведеного дослідження було встановлено, що хронічний вплив кортизолу зумовлює зміну активності гена через GR. Крім того, було виявлено, що гіперактивація експресії прозапальних генів залежить також від гена-мішені GR — іншого регулятора транскрипції, названого klf9. На основі отриманих результатів автори запропонували гіпотезу про те, що klf9 є центральним геном в розумінні механізму оптимальної регуляції запалення та особливостей змін цього типового патологічного процесу під впливом стресових чинників на ранніх етапах розвитку організму.
За словами керівника наукового дослідження Джеймса А. Коффмана (James A. Coffman), у людини розвиток хронічного стресу може бути викликаний множинними психосоціальними чинниками, зокрема подоланням економічних та інших життєвих негараздів. На цьому тлі перманентний дистрес, який вже є ендемічним для багатьох соціальних спільнот, нині суттєво поглиблюється умовами пандемії COVID-19. Ідентифікація klf9 як провідного регулятора фізіологічної відповіді на кортизол спирається на більш ранні дослідження, в яких групою науковців під керівництвом Дж. А. Коффмана було показано, що хронічний вплив кортизолу в ранньому віці сприяє стійким змінам у системі стресової відповіді, що ставить під загрозу регуляцію центральних генів імунної системи, експресія яких контролює процеси запалення.
Погляд в майбутнє: klf9 в процесах регенерації та розвитку вікових змін
Потенціал наступних досліджень автори вбачають у вивченні ролі klf9 в розвитку вікових нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера. Крім того, перспективним ракурсом пошуків у цьому напрямі може стати визначення ролі klf9 в процесах регенерації. Оскільки регенераційна здатність організму, як відомо, залежить від стану імунної регуляції, поглиблене розуміння реакцій імунної системи на стресові чинники може пояснити зв’язок між хронічним стресом та порушеною здатністю до регенерації. У цілому представлена робота підкреслює потенціал синергії, що виникає між вченими, які співпрацюють при вивченні процесів старіння та регенерації. Це також демонструє важливість фундаментальних досліджень, адже прикладна наука зможе розробити нові методи лікування захворювань, пов’язаних із біологічним старінням, лише за умов глибокого розуміння базових механізмів фізіології.
- Gans I., Hartig E.I., Zhu S. et al. (2020) Klf9 is a key feedforward regulator of the transcriptomic response to glucocorticoid receptor activity. Sci. Rep., Jul. 10. DOI: 10.1038/s41598-020-68040-z.
Наталія Савельєва-Кулик
