Актуальність
Ревматоїдний артрит (РА) — найпоширеніше із системних автоімунних захворювань, на яке втричі частіше хворіють жінки. Широке застосування хворобо-модифікуючих препаратів (ХМАРП) дозволило істотно впливати на активність хвороби та знизити частоту серйозних ускладнень перебігу вагітності у жінок з РА. Прямого взаємозв’язку між вагітністю та перебігом РА не встановлено. Враховуючи серйозні ускладнення РА на тлі вагітності, фахівці висунули гіпотезу щодо більшої користі для вагітної від продовження застосування ХМАПР у період вагітності та годування грудьми. Однак результати попередніх досліджень продемонстрували зменшення маси плода як характерну ознаку перебігу вагітності у жінок із РА, та поставили питання щодо безпеки препаратів для плода. Аби з’ясувати питання безпеки застосування протиревматичних біологічних хворобо-модифікуючих препаратів (бХМАРП) у період вагітності, група польських дослідників з Університету міста Бидгощ, Польща, на чолі з Алісією Горальчик (Alicja Goralczyk) провели дослідження, результати якого опубліковані в серпневому номері (2020) журналу «Advances in Dermatology and Allergology» (Досягнення в дерматології та алергології).
Результати
Загалом до дослідження залучено 6218 вагітних з автоімунними захворюваннями. У більшості жінок в анамнезі — РА (49%) та запальні захворювання кишечнику (46%). Ефективність застосування бХМАРП порівнювали з такою від препаратів інших груп у співвідношенні 1:5. З’ясовано, що 94% вагітних з РА застосовували бХМАРП на основі рекомбінантного фактора некрозу пухлини (TNF)-α. Частота викиднів виявилася вищою у вагітних, які припинили застосування TNF-α у І триместр вагітності порівняно з жінками, які приймали бХМАРП упродовж вагітності. Концентрація TNF-α в плазмі плода в період органогенезу виявилася низькою з істотним підвищенням після 13-го тижня вагітності (р<0,001), що дало змогу дослідникам зазначити безпеку препаратів TNF-α для плода.
З препаратів групи моноклональних антитіл (мАТ) найбільш інертним до плода виявися центролізумаб. Визначено суттєве збільшення періоду напіввиведення мАТ та підвищення концентрації препаратів у плазмі крові новонароджених упродовж 4–12 міс після народження. Враховуючи патогенетичний механізм дії мАТ, спрямований на імуносупресію, дослідники дійшли висновків, що відтермінування щеплення живими вакцинами до 7-місячного віку потенційно корисне для немовляти, чия мати отримувала лікування мАТ упродовж вагітності. Однак на основі виявлення у немовлят незрілих В- та Т-лімфоцитів протягом 12 міс після народження дослідники припустили негативний вплив бХМАРП на імунну систему плода та як наслідок — потенційно підвищену сприйнятливість до інфекційних захворювань, зокрема до туберкульозу (р<0,001). А зменшення кількості Т-лімфоцитів було пов’язано з підвищеним ризиком виникнення реакцій гіперчутливості та атопічних змін шкіри. Проте частота захворюваності на серйозні інфекції у дітей матерів інтервенційної групи не відрізнялася від такої у контрольній групі.
До інноваційних препаратів належать інгібітори янус-кінази, фармакологічна дія яких, що полягає в модуляції імунної відповіді внаслідок послаблення внутрішньоклітинних сигнальних шляхів інтерлейкіну та інтерферону, залишається нез’ясованою. Враховуючи отриманий тератогенний ефект та підвищення частоти викиднів у тварин, безпека цих препаратів для плода залишається нез’ясованою та потребує подальшого дослідження профілю безпеки у людей.
Дослідження профілю безпеки антагоністів рецепторів інтерлейкіну-6 (антитіла до IL-6) дозволив дослідникам запропонувати ці препарати як альтернативні для жінок із негативною клінічною відповіддю на лікування препаратами на основі рекомбінантного TNF-α. Зважаючи на системні ураження, характерні для автоімунних захворювань, дослідники зазначили певні труднощі оцінювання безпеки бХМАРП для плода внаслідок додаткового застосування інших груп препаратів. Враховуючи складність вибору препаратів, Європейська антиревматична ліга (EULAR) у 2016 р. надала рекомендації щодо застосування бХМАРП у жінок репродуктивного віку, представлені у таблиці.
Таблиця. Рекомендації EULAR щодо застосування бХМАРП у жінок репродуктивного віку
| Препарат | Рекомендації |
|---|---|
| Інфліксимаб | Застосування до 20-го тижня вагітності |
| Адалімумаб | За показаннями впродовж усього терміну вагітності |
| Етанерцепт | Застосування до 30–32-го тижня вагітності або впродовж усього терміну |
| Цертолізумаб | За показаннями впродовж усього терміну вагітності |
| Голімумаб | Не доведена безпека для плода |
| Тоцилізумаб
Абатацепт Анакінра Устекінумаб Белімумаб |
Не доведена безпека для плода
Замінити препарат перед настанням вагітності Застосування препаратів виправдано у разі незадовільної клінічної відповіді на інші препарати |
| Тофацитиніб | Не доведена безпека для плода |
| Ритуксимаб | На ранніх термінах вагітності застосовується як виняток. На пізніх термінах призводить до виникнення цитопенії у новонароджених |
Дослідники зазначили безпеку грудного вигодовування за умови застосування жінкою бХМАРП.
Висновки
Таким чином, з метою стандартизації лікування автоімунних захворювань у жінок репродуктивного віку, необхідне проведення масштабного дослідження шляхом випадкової вибірки в контрольованих умовах.
- Goralczyk A., Kolossa K., Waszczak-Jeka M. et al. (2020) The exposure to biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in pregnancy and lactation. Adv. Dermatol. Allergol., XXXVII (3): 306–312. DOI: https://doi.org/10.5114/ada.2020.96294. https://www.termedia.pl/The-exposure-to-biologic-and-targeted-synthetic-disease-modifying-antirheumatic-drugs-in-pregnancy-and-lactation,7,40969,1,1.html
Юлія Жарікова
