Колоректальний рак: Рекомендації 2020

Колоректальний рак (КРР) — поширене поліетіологічне захворювання. У 35% пацієнтів із КРР наявний додатковий фактор — генетично зумовлені причини. Крім того, виникнення КРР ускладнює перебіг таких спадкових синдромів, як синдром Лінча (СЛ), родинний аденоматозний поліпоз (FAP) та MUTYH-асоційований поліпоз (MAP). Практичне значення своєчасної діагностики успадкованих форм КРР полягає у збільшенні тривалості, підвищенні якості життя та більшої доступності медичних послуг для пацієнта внаслідок зниження їх вартості. Труднощі діагностики спадкових форм КРР полягають у ранньому виявленні та призначенні адекватного лікування з метою мінімізації ускладнень. Зазначене спричинило аналіз наявних проблем. Секція дослідження товстої кишки Британської асоціації гастроентерологів (British Society of Gastroenterology, BSG), Асоціація колопроктологів Великої Британії та Ірландії (Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland, ACPGB) та група вчених-генетиків з вивчення генетичних особливостей раку (UKCGG) внесли доповнення в рекомендації, останній перегляд яких відбувся у 2010 р. Найвагоміші рекомендації наведені нижче.

За первинну точку визначили покращення якості життя пацієнтів із КРР. За вторинну точку вибрано такі чинники, як:

зниження частоти виявлення випадків поширеного КРР під час колоноскопії;
профілактика виникнення КРР;
зниження летальності від КРР та вторинних ускладнень від лікування;
покращення виявлення вроджених передракових станів;
стандартизація діагностики та лікування пацієнтів груп ризику.

1. Основні принципи діагностики та лікування пацієнта групи ризику щодо виникнення КРР

1.1. Більшу увагу приділити родинам із середнім ступенем ризику (рівень доказовості низький).

1.2. Для пацієнтів з будь-яким типом поліпозу та з дефектом системи репарації некомплементарних основ ДНК (MMR) рекомендоване обстеження у спеціалізованих генетичних центрах (рівень доказовості низький).

1.3. До діагностики та подальшого спостереження рідкісних видів поліпозу, таких як полімеразаасоційований (PPAP) та NTHL1- асоційований поліпоз (NAP), рекомендоване залучення мультидисциплінарної команди.

1.4. Профілактика КРР спрямована на здоровий спосіб життя.

2. Родинний анамнез групи ризику щодо КРР

2.1. Ризик сімейного успадкування КРР рекомендовано оцінити всім первинним пацієнтам; для діагностики MMR-асоційованої форми КРР рекомендоване генетичне дослідження зразків тканини родичів першої лінії з КРР (рівень доказовості середній).

2.2. Усі родинні випадки КРР мають бути документально підтвердженими (рівень доказовості низький).

2.3. Пацієнтам групи підвищеного ризику виникнення КРР рекомендоване проведення <1 колоноскопії за досягнення віку 55 років (рівень доказовості середній).

2.4. Пацієнтам з ускладненим сімейним анамнезом (3 випадки КРР на родину та/чи виникнення КРР через покоління) проводити колоноскопію один раз на 5 років упродовж вікового періоду 40–75 років (рівень доказовості середній).

3. Профілактичні заходи та зміни у способі життя серед пацієнтів групи підвищеного ризику щодо КРР

3.1. Щоденне застосування ацетилсаліцилової кислоти з індивідуальним дозуванням знижує ризик виникнення КРР, незважаючи на суперечливість питання щодо дозування препарату (рівень доказовості середній).

3.2. До нефармакологічної профілактики відносять здоровий спосіб життя, зменшення споживання червоного та обробленого промисловим шляхом м’яса та нормальний індекс маси тіла (рівень доказовості низький).

4. Тривале спостереження з використанням візуальних методів дослідження

4.1. Колоноскопія у білому світлі, виконана кваліфікованим персоналом, залишається золотим стандартом спостереження пацієнтів групи середнього та підвищеного ризику щодо спадкового КРР (рівень доказовості середній).

4.2. Повторну ендоскопію виконують через 3 міс за умови покращення стану пацієнта. Альтернативним методом дослідження є комп’ютерна томографія (КТ) (рівень доказовості низький).

4.3. Перевага від виконання колоноскопії у комбінації з магніторезонансною та комп’ютерною томографією не доведена. Незважаючи на широке використання, дослідження калу на приховану кров не належить до специфічних методів (рівень доказовості низький).

5. Неполіпозний КРР: синдром Лінча (СЛ)

5.1. Імуногістохімічне дослідження з метою виявлення пухлин, спричинених наявністю MMR-асоціації або мікросателітної нестабільності (MSI), рекомендоване всім пацієнтам із первинно встановленим КРР (рівень доказовості середній).

5.2. Частота виконання колоноскопії пацієнтам із СЛ становить один раз на 2 роки (рівень доказовості середній).

5.3. Вік початку активного спостереження залежить від результатів генетичного дослідження (рівень доказовості середній):

носії мутацій генів MLH1 та MSH2 — 25 років;
носії мутацій генів MSH6 та PMS2 — 35 років.

5.4. У разі малігнізації процесу не рекомендоване виконання ендоскопії пацієнтам із мутаціями генів MLH1 або MSH2, а рішення про обсяг хірургічного втручання приймається спільно з пацієнтом на підставі врахування можливих ризиків (рівень доказовості середній).

5.5. Перевага розширеної колонектомії над сегментарною резекцією у пацієнтів з СЛ, спричиненим мутацією гена MSH6 або PMS2, не доведена (рівень доказовості низький).

5.6. Незважаючи на підвищений ризик виникнення метахронної неоплазії, для пацієнтів із СЛ кращим методом хірургічного лікування залишається низька передня резекція (рівень доказовості низький).

5.7. Рекомендоване активне спостереження за верхньою ділянкою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (рівень доказовості низький).

5.8. У разі позитивного тесту на Helicobacter рylori (H. рylori) рекомендована подальша ерадикаційна терапія (рівень доказовості низький).

6. Рідкісні форми СЛ (синдром Мюїр — Торре, Тюрко)

6.1. Додатковий генетичний аналіз соматичних мутацій на панелі КРР рекомендований пацієнтам із MMR-асоціацією будь-якого гена. Винятком є гіперметиляція та/чи мутації в онкогені BRAF і патогенних зародкових варіантах (рівень доказовості низький).

6.2. У разі виявлення подвійної мутації MMR потрібно дослідити генеалогічне дерево родини (рівень доказовості низький).

6.3. Якщо соматичні мутації не підтвердилися, тактика спостереження та лікування пробанда аналогічна такій, як у пацієнта з СЛ (рівень доказовості низький).

7. Тактика у разі раннього дебюту КРР

7.1. Пацієнтам віком <30 років з ауторецесивним типом КРР рекомендоване окреме генетичне дослідження панелі на КРР та на СЛ із подальшим дослідженням вірогідних соматичних мутацій (рівень доказовості низький).

7.2. Пацієнтам із КРР віком <50 років рекомендоване стандартизоване спостереження за умови виключення успадкованих неполіпозних синдромів (рівень доказовості низький).

8. Зубчастий поліпозний синдром (SPS)

8.1. Діагностику рекомендовано проводити згідно з клінічними настановами, наданими Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) у 2019 р. (рівень доказовості середній).

8.2. У пацієнтів віком <50 років або у разі несприятливого родинного анамнезу слід припустити наявність інших видів поліпозних синдромів кишечнику. Діагноз підтверджується генетичним тестом (рівень доказовості дуже низький).

8.3. З метою динамічного спостереження за кількістю зубчастих поліпів рекомендована ендоскопія (рівень доказовості середній).

8.4. Після видалення всіх новоутворень кишечнику розміром >5 мм рекомендоване щорічне виконання ендоскопії. Відсутність поліпів розміром ≥10 мм є підставою для подовження інтервалу між двома процедурами до 2 років (рівень доказовості середній).

8.5. Доцільність проведення скринінгу на КРР пробанда пацієнта з SPS має відповідати таким вимогам:

вік ≥40 років;
≤10 років від моменту первинного діагнозу.

8.6. Невидалені за будь-яких причин поліпи потребують активного спостереження шляхом проведення ендоскопії 1 раз на 5 років (рівень доказовості низький).

9. Колоректальний аденоматоз (MCRA)

9.1. При визначенні необхідності проведення скринінгу пацієнтам з MCRA рекомендовано враховувати такі чинники (рівень доказовості низький):

вік <60 років на тлі аденоматозу (≥10);
вік ≥60 років на тлі аденоматозу (≥20);
несприятливий родинний анамнез та/або встановлений діагноз поліпозу (>10).

9.2. У разі виявлення ≥10 новоутворень товстого кишечнику рекомендоване проведення агресивного скринінгу із застосуванням фарбування з метою визначення фенотипу новоутворень (рівень доказовості дуже низький).

9.3. Спостереження пацієнтів із кількістю метахромних аденом ≥10, викликаних мутаціями в генах MUTYH або APC, рекомендовано здійснювати відповідно до фенотипу (рівень доказовості дуже низький).

9.4. Щорічне проведення колоноскопії пацієнтам із кількістю аденом ≥10 рекомендоване після видалення всіх новоутворень розміром >5 мм. Відсутність нових новоутворень ≥10 є підставою для подовження періоду між двома колоноскопіями до 2 років (рівень доказовості дуже низький).

10. Родинний аденоматозний поліпоз (FAP)

10.1. Відносними показаннями для проведення оперативного втручання рекомендовано вважати такі чинники (рівень доказовості низький):

поліпи >10 мм;
дисплазія прилеглих тканин;
виражені клінічні симптоми поліпозу.

10.2. Невідкладне оперативне лікування рекомендоване у разі підозри на малігнізацію та/або погіршення клінічної картини (рівень доказовості низький).

10.3. Необхідно попередити пацієнта про ймовірність формування агресивного фіброматозу в післяопераційний період, враховуючи родинний анамнез (рівень доказовості низький).

10.4. Припустиме застосування похідних оцтової кислоти в комбінації з високими дозами селективних модуляторів естрогенових рецепторів у пацієнтів із десмоїдними фібромами передньої черевної стінки та черевної порожнини (рівень доказовості низький).

10.5. У разі виникнення виражених клінічних симптомів, спричинених агресивним внутрішньочеревним фіброматозом, оперативне втручання рекомендовано проводити на базі спеціалізованого центру (рівень доказовості низький).

11. Поліпоз, асоційований з мутацією гена MUTYH (MAP)

11.1. У разі вибору консервативної тактики спостереження пацієнта з МАР рекомендоване щорічне виконання колоноскопії (рівень доказовості середній).

11.2. У зв’язку з тим, що ризик виникнення КРР у носіїв мутацій моноалельних генів дорівнює популяційному рівню, рутинне проведення колоноскопії цим пацієнтам не рекомендоване (рівень доказовості середній).

11.3. Регулярне дослідження ШКТ рекомендовано проводити з віку 35 років за стандартизованими клінічними настановами для FAP (рівень доказовості низький).

12. Синдром Пейтца — Єгерса (PJS)

12.1. З метою виявлення пухлин тонкого кишечнику пацієнтам із безсимптомним перебігом PJS ендоскопічне дослідження ШКТ рекомендовано починати у 8-річному віці з подальшим щорічним повтором упродовж 3 років. Виявлення поліпів є підставою для повторних досліджень кожні 3 роки. В інших випадках повторну ендоскопію рекомендовано відтермінувати до віку 18 років (рівень доказовості низький).

12.2. Виконання поліпектомії залишається на розсуд лікаря та має за мету запобігати ймовірним ускладненням. З метою запобігання інвагінації кишечнику пацієнтам із поліпами розміром ≥1,5–2 см рекомендоване виконання субтотальної резекції кишечнику (рівень доказовості низький).

13. Спадковий ювенільний поліпоз (JPS)

13.1. Залежно від фенотипу новоутворень колоноскопія рекомендована раз на 1 рік–3 роки, починаючи з віку 15 років або з моменту виникнення клінічних симптомів (рівень доказовості низький).

13.2. Ендоскопічне спостереження рекомендоване пацієнтам із генетично підтвердженою мутацією гена SMAD4, починаючи з віку 18 років, та з мутацією гена BMPR1A — із 25 років. Частота дослідження залежить від вираженості клінічних симптомів, але не рідше за 1 рік–3 роки (рівень доказовості низький).

13.3. У разі відсутності клінічних симптомів рутинне проведення ендоскопії не рекомендоване, за винятком випадків спадкової телеангіоектазії.

Таким чином, зважаючи на вищенаведені рекомендації, необхідно врахувати нижченаведене.

1. З урахуванням тривалої субклінічної фази захворювання генетичне дослідження є наріжним каменем для своєчасної діагностики та адекватного лікування пацієнтів з успадкованими формами КРР. Додаткового дослідження на наявність телеангіоектазій потребують пацієнти з мутацією гена SMAD4.

2. Виявлений зв’язок між ускладненим родинним анамнезом та зростанням частоти виникнення КРР у 2–6 разів порівняно із загальною популяцією (р=0,002). Однак дані щодо підвищеного ризику виникнення метахронного КРР у пацієнтів із помірним рівнем ускладнення сімейного анамнезу обмежені. Практичне значення має вдосконалення ендоскопічних методів діагностики.

3. Питання дозування ацетилсаліцилової кислоти залишається суперечливим, оскільки протипухлинний ефект препарату неспецифічний. Незважаючи на ефективність короткочасної хіміопрофілактики КРР шляхом застосування блокаторів циклооксигенази та похідних оцтової кислоти, ефективність довготривалої хіміопрофілактики залишається нез’ясованою.

4. Стандартизована ендоскопія у білому світлі, виконана підготовленим спеціалістом, сприяє вдалій профілактиці КРР з ускладненим родинним анамнезом. Однак, згідно з результатами дослідження, недостатня якість передпроцедурної підготовки кишечнику втричі знизила ефективність виявлення поліпів ≤5 мм та додаткових витрат на повторне проведення ендоскопії через 3 міс. Отримані результати свідчать про незначну перевагу хромоендоскопії над ендоскопією білого світла та/чи вузькосмуговою КТ як метода виявлення фенотипу множинних поліпів. Дослідження CONSCOP довело високу ефективність діагностики зубчастих поліпів за допомогою фарбування. Імуноферментний аналіз калу є допоміжним методом активного спостереження пацієнтів групи середнього ризику. Рутинне використання рентгенологічних методів візуалізації не продемонструвало безпеки для пацієнтів.

5. Група високого ризику щодо виникнення СЛ визначається за амстердамськими клінічними та Бетедза, однак, діагноз підтверджується генетичним дослідженням. Рутинне проведення ендоскопії у пацієнтів із СЛ не виключає можливості малігнізації внаслідок схильності до розвитку інтервального раку. Враховуючи рідкість частоти малігнізації до віку 20 років у пацієнтів із СЛ, активне спостереження рекомендовано розпочинати з 20–25 років. Ефективність колонектомії у пацієнтів із СЛ суперечлива та залежить від генотипу хвороби, а захворюваність на метахронний рак корелює з віком та становить 36% у віковій категорії 40–70 років. Виживаність виявилася вищою у пацієнтів після виконання субтотальної колонектомії порівняно з іншими видами резекції кишечнику. Крім того, частота рецидиву КРР упродовж 10 років після субтотальної резекції кишечнику виявилася нижчою порівняно з такою при геміколонектомії — 4 та 26% відповідно. Додатково встановлена кореляція між частотою виникнення раку шлунка та H. pylori (20% пацієнтів із СЛ). У тонкій кишці найвищу частоту малігнізації (49%) виявлено у дванадцятипалій кишці. Враховуючи схильність до виникнення пухлин у пацієнтів із СЛ, дієвою фахівці вважають хіміопрофілактику за допомогою ацетилсаліцилової кислоти (р=0,005). Ризик виникнення пухлини в підшлунковій залозі більш асоційований з родинним анамнезом. Загалом дослідники дійшли висновку щодо наявності накопиченого генетичного ризику виникнення пухлин ШКТ серед пацієнтів з СЛ.

6. У більшості пацієнтів з рідкісними формами СЛ були виявлені біаллельні порушення у соматичних генах. Для 68% пацієнтів характерний ранній дебют <50 років (68%) та аутосомно-рецесивний тип наслідування, який обумовлює асоційовані онкозахворювання у 10% пацієнтів старших за 30 років. Подальша тактика залежить від результатів дослідження мультигенної панелі, яка містить 1-10 мікросателітних маркерів та має за мету полегшення типування пухлини.

7. FAP асоціюється з метахронними пухлинами та/або підвищеним ризиком виникнення КРР. Родинний анамнез відіграє вирішальну роль в ускладненому перебігу FAP. Загалом, окрім традиційних генів APC та MUTYH, онкогенну активність спричиняють гени NTHL1, GREM1, POLE, POLD1 та MSH3. Назріла потреба у розробці стандартизації проведення колоноскопії пацієнтам з ускладненим родинним анамнезом для вчасної діагностики мозаїчних варіантів наслідування КРР. Частота проведення колоноскопії визначається індивідуально, враховуючи фенотип пухлин та їх кількість. Предиктором ризику малігнізації дослідники пропонують вважати розмір поліпу та ступінь дисплазії тканини. Залишається суперечливим питання стандартизації спостереження за верхньою ділянкою ШКТ. Множинна вроджена гіперплазія пігменту ретинального епітелію обох очей асоційована з FAP як маркер з високою специфічністю.

8. Обсяг лікування залежить від фенотипу пухлин та ступеня ризику щодо виникнення КРР. При вирішенні питання щодо доцільності хірургічного лікування важливо враховувати вік пацієнта, коморбідні захворювання та очікуваний функціональний результат.

9. Частота малігнізації ШКТ у пацієнтів із PJS залишається нез’ясованою та підвищується з віком. Із врахуванням того, що інвагінація є головною клінічною проблемою у дітей із PJS, рішення щодо проведення ендоскопії базується на клінічних симптомах непрохідності кишечнику. Під час вибору методу візуалізації перевага надається магнітно-резонансній томографії з урахуванням безпеки для пацієнта. Вибір методу лікування має враховувати розмір поліпів, доступність для резекції, коморбідні стани пацієнта та попередні втручання.

Monahan R.J., Bradshaw N., Dolwani S. et al. (2020) Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer from the British Society of Gastroenterology (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI)/ United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG) (http://dx.doi.org/10.1136/ gutjnl-2019-319915).
https://www.bsg.org.uk/wp-content/uploads/2019/12/Guidelines-for-the-management-of-hereditary-colorectal-cancer.full_.pdf

Юлія Жарікова