COVID-19: фармакокінетичні причини неефективності лопінавіру та гідроксихлорохіну

14 липня 2020 о 11:14
585

Лопінавір — противірусний лікарський засіб групи інгібіторів протеаз ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Гідроксихлорохін донині використовували в лікуванні малярії та ревматичних захворювань. Деякий час на тлі спалаху пандемії COVID-19 зазначені препарати розглядались як потенційні агенти, спрямовані на елімінацію коронавірусу SARS-CoV-2. У нещодавно проведеній роботі дослідною групою представників Університету Базеля та відповідної Університетської клініки (University of Basel, University Hospital Basel), Швейцарія, встановлено, що неефективність застосування цих лікарських засобів у пацієнтів із COVID-19 може пояснюватися труднощами в досягненні належної терапевтичної концентрації у тканинах-мішенях. Матеріали та результати дослідження опубліковано онлайн у виданні «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» 8 липня 2020 р.

Системне запалення: вплив на процеси розподілу та біотрансформації ксенобіотиків

Численні клінічні випробування спричинені пандемією COVID-19 з метою пошуків ефективного лікування пацієнтів із тяжким гострим респіраторним вірусним синдромом внаслідок інфікування SARS-CoV-2. Нині відомо, що майже у 15% хворих на COVID-19 пневмонія набуває тяжкого перебігу. При цьому синдром вивільнення цитокінів є вирішальним фактором прогресування хвороби. Зважаючи на це, обґрунтування потенційних шляхів терапії осіб з коронавірусною хворобою було зосереджено як на дослідженнях тактики противірусного впливу, так і контролі вірус-ініційованого синдрому цитокінового шторму. Водночас важливою залишалася потреба в оцінці прямої взаємодії між двома методами терапевтичного впливу, зважаючи на вплив інфекційно-запального процесу на фармакокінетику лікарських засобів.

Вивільнення прозапальних цитокінів, зокрема інтерлейкіну (IL)-6, активує каскад внутрішньоклітинних сигнальних реакцій, блокуючи регуляцію ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Тому зниження експресії та активності CYP пояснюється інгібуванням транскрипції мРНК CYP, що закономірно приводить до зменшення синтезу відповідних ферментів. Загалом системна запальна відповідь диференційовано впливає на різні ізоформи CYP. Так, найбільш виражений ефект пов’язаний із пригніченням експресії CYP 3A4, а також меншою мірою — CYP 2B6, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 та CYP 1A2. Також відомо, що синтез С-реактивного протеїну ініціюється IL-6, і навпаки, пригнічення IL-6 може контролюватися рівнем С-реактивного білка у плазмі крові. За звітами окремих раніше проведених клінічних досліджень у пацієнтів із COVID-19 порівняно з особами, які отримували цей препарат при лікуванні ВІЛ, констатували значно підвищені концентрації лопінавіру в плазмі крові. Беручи до уваги пригнічення біотрансформації лопінавіру, відомого як субстрат CYP 3A4, зазначене стало основою нового дослідження з моніторингу концентрацій лопінавіру/ритонавіру в плазмі крові у пацієнтів з COVID-19.

Дизайн дослідження та його результати

Мета представленого дослідження — вивчення зв’язку між значеннями С-реактивного протеїну та концентраціями лопінавіру в плазмі крові в осіб з COVID-19. Такий підхід мав обґрунтувати гіпотезу про те, що високі показники маркерів запалення у крові корелюють із підвищеною концентрацією лопінавіру в плазмі крові. Для порівняння було визначено концентрації гідроксихлорохіну, який відрізняється характером метаболізму. Крім того, здійснено стратифікаційний аналіз за віком пацієнтів для вивчення сукупного впливу фактора біологічного старіння та запалення на рівень концентрацій лікарських агентів у плазмі крові. Також проведено оцінку концентрацій лопінавіру в плазмі крові в контексті розрахунку вільної фракції препарату в легеневому компартменті та зіставленні цього параметра зі значеннями 50% ефективної концентрації (EC 50%) препарату відповідно до впливу на SARS-CoV-2.

Загалом проаналізовано концентрацію лопінавіру в плазмі крові у 92 пацієнтів, госпіталізованих із COVID-19. Препарат (лопінавір/ритонавір) призначали кожні 12 год у дозуванні 800/200 мг в 1-шу добу та 400/100 мг — з 2-ї доби до 5–7 днів. Гідроксихлорохін призначали в дозі 800 мг, а надалі — 400 мг через 6; 24 та 48 год. Гематологічні, печінкові, ниркові та запальні маркери оцінювали в день визначення концентрацій лікарських засобів. Середній вік учасників дослідження становив 59 (24–85) років, з них 71% — чоловічої статі. Середня тривалість періоду від появи перших симптомів захворювання до моменту госпіталізації пацієнтів становила 7 днів (міжквартильний інтервал (IQR) 4–10) та 8 днів (IQR 5–10) відповідно. Медіанна мінімальна концентрація лопінавіру на 3-й день лікування становила 26,5 мкг/мл (IQR 18,9–31,5). Концентрації лопінавіру в плазмі крові позитивно корелювали зі значенням С-реактивного протеїну (r=0,37; p<0,001) та були значно нижчі у разі застосування інгібітора IL-6 тоцилізумабу. Натомість між концентраціями гідроксихлорохіну та С-реактивного протеїну відповідної кореляції не зафіксовано.

Клінічний висновок: фармакокінетичне підґрунтя ефективної фармакотерапії

Таким чином, у пацієнтів із COVID-19 спостерігали підвищені концентрації лопінавіру в плазмі крові. При цьому відношення розрахованої вільної фракції лікарського засобу до відомого значення EC50 для SARS-CoV-2 свідчило про недостатню концентрацію активної сполуки в легеневих тканинах. Рівень С-реактивного протеїну достовірно корелював із концентрацією лопінавіру в плазмі крові, однак не гідроксихлорохіну.

За твердженням авторів дослідження, отримані результати чітко вказують на інгібування активності CYP 3A4 на тлі системної запальної відповіді. Це зумовлює необхідність обережно призначати лікарські засоби — субстрати CYP 3A4, зокрема лопінавір/ритонавір, та будь-які інші препарати з низьким терапевтичним індексом пацієнтам із COVID-19, враховуючи ризик розвитку у них токсичних системних явищ. Крім того, результати розрахунку вмісту кожного з вивчених препаратів у легеневому компартменті свідчать про низьку ймовірність досягнення концентрацій, достатніх для інгібуючого впливу на вірусну реплікацію. На думку керівника дослідження професора Мануеля Баттегая (Manuel Battegay), висновки роботи надають важливу фармакологічну та біологічну інформацію для обґрунтованого припинення застосування лопінавіру/ритонавіру.

4 липня 2020 р. ВООЗ прийняло рекомендацію Міжнародного керівного комітету про припинення клінічних випробувань гідроксихлорохіну та лопінавіру/ритонавіру.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

  • Marzolini C., Stader F., Stoeckle M. et al. (2020) Effect of systemic inflammatory response to SARS-CoV-2 on lopinavir and hydroxychloroquine plasma concentrations. Antimicrob. Agents Chemother., Jul. 8. DOI: 10.1128/AAC.01177-20.

Наталія Савельєва-Кулик