Актуальність
Вульвовагінальний кандидоз (ВВК) – інфекційне ураження слизової оболонки вульви та піхви, спричинене грибами роду Candida, є поширеним станом у період вагітності. Для жінок з неускладненим ВВК рекомендованим золотим стандартом лікування є короткий курс місцевих протигрибкових засобів або ж застосування однієї дози (150 мг) флуконазолу перорально. Хоча місцеве протигрибкове лікування є доступним без рецепта в багатьох країнах світу, пероральному флуконазолу часто віддають перевагу при виборі терапії ВВК через зручність прийому однієї дози.
Вибір на користь перорального флуконазолу серед вагітних збільшується з кожним роком. Так, статистичні дані свідчать, що за 2000–2014 рр. частота його застосування у США підвищилася з 1,1 до 2,6%.
Попередні дослідження in vitro та in vivo свідчать, що застосування високих доз перорального флуконазолу може зумовлювати ембріотоксичну та тератогенну дію, викликаючи порушення розвитку плода. Про це також свідчать звіти про випадки тератогенного ефекту, які пов’язані з тривалим застосуванням високої дози (≥400 мг/добу) флуконазолу у період вагітності. У кількох контрольованих дослідженнях було вивчено ризик вроджених вад розвитку, пов’язаних із застосуванням флуконазолу при терапії ВВК протягом І триместру вагітності, однак кінцеві результати були суперечливими. Останні дослідження повідомляють про підвищення ризику виникнення конкретних вад розвитку плода на основі невеликої вибірки вагітних, які зазнали впливу флуконазолу, включаючи підвищений у 3 рази ризик розвитку тетради Фалло (7 уражених немовлят), 7-кратно підвищений ризик розвитку D-транспозиції великих артерій (3 уражених немовлят) та 5-кратно підвищений ризик розвитку розщеплення губи та піднебіння (6 уражених немовлят). Ці підвищені ризики для конкретних вад не повторювалися в ході дослідження, можливо, через випадкову мінливість, враховуючи невеликий розмір вибірки.
Було проведене дослідження великої національної когорти вагітних з метою вивчення ризику вроджених вад розвитку плода, пов’язаних із впливом перорального флуконазолу в загальноприйнятих дозах (150–160 мг) при терапії ВВК. Типи вроджених вад розвитку плода, які оцінювалися у даному дослідженні: порушення опорно-рухового апарату, порушення розвитку ротової порожнини та синдром конотрункальних вад розвитку, включаючи тетраду Фалло та D-транспозицію великих артерій.
Дизайн дослідження
Проведено когортне дослідження загальнонаціональної бази даних Medicaid Analytic eXtract, дані були відібрані за період 2000–2014 рр. У дослідження включили вагітних у період з 3-го місяця вагітності до 1 міс після пологів. Їх діти спостерігалися протягом наступних 3 міс після народження.
У жінок оцінювали використання перорального флуконазолу та топічних азолів в І триместр вагітності. Вагітних було класифіковано на три групи кумулятивних доз препарату: 150 мг, 150–450 мг та >450 мг (протягом І триместру), відповідно до загальних початкових доз для лікування неускладнених (одна доза 150 мг) і рецидивуючих (доза 100–200 мг за три прийоми) ВВК. Виключенням були вагітності з хромосомною патологією або впливом інших відомих тератогенних препаратів протягом І триместру вагітності.
Основними результатами дослідження були визначені вади опорно-рухового апарату, порушення розвитку ротової порожнини та синдрому конотрункальних вад розвитку, включаючи тетраду Фалло та D-транспозицію великих артерій, ґрунтуючись на результатах попередніх досліджень, що свідчили про асоціацію вад розвитку з прийомом перорального флуконазолу. У аналізах також оцінювалися ризик розвитку інших вад.
Результати
- Загалом у дослідження було включено 1 969 954 вагітних.
- 37 650 вагітних (1,9%) отримували оральний флуконазол і 82 090 (4,2%) – топічні азоли.
- Ризик розвитку опорно-рухових вроджених вад становив 52,1 (95% довірчий інтервал (ДІ) 44,8–59,3) на 10 тис. вагітностей на тлі прийому перорального флуконазолу та 37,3 (95% ДІ 33,1–41,4) на 10 тис. вагітностей на тлі топічних азолів.
- Ризик вроджених вад серця становив 9,6 (95% ДІ 6,4–12,7) та 8,3 (95% ДІ 6,3–10,3) на 10 тис. вагітностей на тлі флуконазолу і топічних азолів відповідно.
- Ризик розвитку вроджених вад ротової порожнини становив 9,3 (95% ДІ 6,2–12,4) та 10,6 (95% ДІ 8,4–12,8) на 10 тис. вагітностей на тлі флуконазолу і топічних азолів відповідно.
- Відносний ризик вроджених вад розвитку опорно-рухового апарату на тлі прийому флуконазолу підвищувався на 30%, вад розвитку серця – на 4%, що є статистично значущим.
Висновок
Загалом у дослідженні не виявлено зв’язку між застосуванням загальних терапевтичних доз перорального флуконазолу протягом І триместру вагітності та ризиком виникнення конотрункальних вад розвитку та порушенням розвитку ротової порожнини у плода. Однак виявлено підвищений ризик вад розвитку опорно-рухового апарату залежно від кумулятивних доз препарату.
Таким чином, пероральний флуконазол залишається рекомендованим препаратом першої лінії при терапії ВВК. Результати даного дослідження спростовують попередні дані щодо тератогенного впливу препарату і підтверджують, що флуконазол у стандартних терапевтичних дозах є безпечним та ефективним препаратом у період вагітності.
- Zhu Y., Bateman B., Gray K. et al. (2020) Oral fluconazole use in the first trimester and risk of congenital malformations: population based cohort study. BMJ;369:m1494 (https://doi.org/10.1136/bmj.m1494).
Анна Хиць
