Кардіотоксичність протипухлинної терапії: рекомендації ESMO 2020

Рак та серцево-судинні захворювання (ССЗ) — найбільш поширені стани у світі. Статистичні дані все більше свідчать про те, що ці два захворювання взаємопов’язані загальними факторами ризику (ФР), що поєднуються в осіб похилого віку, а також внаслідок токсичного впливу протипухлинного лікування. Сучасна терапія у разі злоякісних новоутворень серйозно змінила очікувану тривалість життя пацієнтів онкологічного профілю. проте її клінічна користь не завжди зіставна із профілем безпеки призначених препаратів. Відомо, що протипухлинна терапія може мати широкий спектр коротко- та довгострокових кардіотоксичних ефектів та спричинити серцево-судинні ускладнення. Кардіотоксичність є терміном, який включає різні небажані явища, пов’язані із серцево-судинною системою на фоні протипухлинної терапії. Кардіотоксичність може розвиватися як на фоні прийому протипухлинної терапії, так і після її закінчення. Більшість протипухлинних методів терапії пов’язані з кардіотоксичністю, починаючи від безсимптомного перебігу до розвитку більш клінічно значущих серцево-судинних подій (ССП).

У публікації наведено рекомендації ESMO 2020 р. щодо найкращої практики з догляду за пацієнтами онкологічного профілю, які піддаються потенційній кардіотоксичній дії протипухлинної терапії, включаючи хіміотерапію (ХТ). Ці рекомендації містять вказівки щодо профілактики, скринінгу, моніторингу та лікування кардіотоксичності при протипухлинній терапії. Рівні доказів та ступені рекомендацій наведені у таблиці.

Таблиці. Рівні доказів та ступені рекомендацій

Рівні доказів та ступені рекомендацій
Рівні доказів	Визначення
І	Наявне принаймні одне велике рандомізоване клінічне дослідження (РКД) хорошої методологічної якості (низька ймовірність систематичної помилки) або метааналіз цих РКД без гетерогенності
ІІ	Наявні невеликі РКД або великі РКД з імовірністю систематичної помилки (нижча методологічна якість) або метааналіз цих РКД без гетерогенності
ІІІ	Наявні проспективні когортні дослідження
IV	Наявні ретроспективні когортні дослідження або дослідження типу випадок–контроль
V	Наявні дослідження без контрольної групи, звіти про випадки або думки експертів
Ступені рекомендацій	Визначення
A	Настійна рекомендація. Наявні переконливі докази ефективності із суттєвою клінічною користю
B	Сильні або помірні докази ефективності, але з обмеженою клінічною користю
C	Недостатні докази ефективності або користі, що не переважають ризики застосування
D	Помірні докази неефективності або несприятливих наслідків. Зазвичай не рекомендується
E	Сильні докази неефективності або несприятливих наслідків. Ніколи не рекомендується до виконання

Основні рекомендації

Рекомендується проведення скринінгу щодо відомих ФР ССП та подальше їх лікування, відповідно до чинних рекомендацій (І, А).
Багато методів лікування раку, особливо опромінення середостіння і лівої половини грудної порожнини, окремі види ХТ і таргетне лікування можуть істотно впливати на серцево-судинну систему, тому рекомендовано здійснювати відповідний моніторинг пацієнтів, які отримують цю терапію (І, А).
Рекомендована тісна і рання співпраця між кардіологами, онкологами та гематологами з метою забезпечення кращих умов спостереження пацієнтів і корекцією ФР та ССЗ, а також уникнення необґрунтованого припинення лікування раку (ІІІ, А).

Скринінг до початку протиракової терапії

Доцільність рутинного застосування біомаркерів (високочутливих серцевих тропонінів (TnI або TnT, BNP або NT pro-BNP) у пацієнтів, які перенесли потенційно кардіотоксичну ХТ, не до кінця вивчена. Проте у пацієнтів високого ризику, які мають серйозні ССЗ в анамнезі, і осіб, які отримують ХТ у великих дозах (наприклад антрациклін) рекомендовано вихідне (до початку терапії) вимірювання серцевих біомаркерів (ІІІ, А).
Якщо є потреба у призначенні потенційно кардіотоксичного протипухлинного лікування, рекомендовано провести електрокардіографію (ЕКГ) з вимірюванням частоти серцевих скорочень та інтервалу Q–T до початку лікування (І, А).
Якщо планується курс протипухлинної терапії у пацієнтів із наявною серцевою недостатністю (СН) або дисфункцією лівого шлуночка, рекомендоване проведення початкової оцінки діастолічної функції та фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ), відповідно до загальноприйнятої практики візуалізаційних досліджень (І, А).

Первинна профілактика кардіотоксичності протипухлинної терапії

У пацієнтів із нормальною ФВ ЛШ, наявними ФР ССП та показаннями до застосування кардіотоксичної протипухлинної терапії, особливо якщо є потреба у застосуванні декількох кардіотоксичних агентів, показане профілактичне застосування інгібіторів ангіотензиперетворювального ферменту (іАПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) (при непереносимості першого), та/чи блокаторів β-адренорецепторів (ББ), які, як передбачається, зменшують ураження, пов’язані з кардітоксичністю протипухлинних препаратів (ІІ, В).
Дексразоксан є схваленим препаратом як профілактичний кардіопротектор в окремих популяціях пацієнтів, яким призначена ХТ на основі антрацикліну в дозі >300 мг/м2 поверхні тіла, але ця терапія широко не застосовується у зв’язку із потенційним ризиком зниження ефективності антрациклінів (ІІ, С). У пацієнтів із наявною кардіоміопатією можливе призначення дексразоксану з самого початку терапії антрацикліном, незалежно від типу онкологічного захворювання (ІІІ, С).
У разі наявної у пацієнта гіперліпідемії доцільним буде призначення гіполіпідемічної терапії на фоні протипухлинного лікування, особливо при кардіотоксичній ХТ (ІІ, С).

Менеджмент пацієнтів у період активного протипухлинного лікування

Для періодичної оцінки функції лівого шлуночка (ЛШ) у пацієнтів онкологічного профілю із ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень рекомендовано:

Для моніторингу стану пацієнта застосовувати ехокардіографію (ехоКГ) (І, А).
Для моніторингу стану пацієнта застосовувати один і той самий метод візуалізації в одному і тому ж закладі (І, А).
Оцінку глобальної поздовжньої деформації ЛШ (ГПДЛШ), за можливістю, можна розглядати як базовий подальший моніторинг систолічної функції ЛШ (ІІІ, С).

Безсимптомні пацієнти, які мають нормальну ФВ ЛШ та отримують лікування антрацикліном, мають проходити обстеження для стратифікації ризику та раннього виявлення кардіотоксичного впливу, а саме:

Рекомендовано проводити періодичні вимірювання (кожні 3–6 тиж або перед кожним курсом лікування) серцевих біомаркерів (TnI або TnT, BNP або NT pro-BNP) в одній і тій же лабораторії (ІІІ, С).
Повторну оцінку функції ЛШ, відповідно до загальних принципів візуалізації, рекомендовано проводити після накопиченої дози доксорубіцину 250 мг/м² або еквівалентної дози антрацикліну, а також після додаткових доз у межах 100 мг/м² (або епірубіцину 200 мг/м²) та 250 мг/м² та наприкінці терапії, навіть якщо сумарна доза становитиме <40 мг/м² (І, А).

Відповідно до поточних рекомендацій Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (U.S. Food and Drug Administration — FDA), якщо у пацієнта відсутні метастази та ознаки кардіотоксичного ефекту на тлі ад’ювантної терапії трастузумабом, рекомендовано здійснювати регулярний моніторинг ехоКГ кожні 3 міс.

Вимірювання рівня серцевих біомаркерів можна розглядати як важливий інструмент контролю за станом серця у пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію на основі анти-HER2 (ІІІ, С).

Пацієнти без ознак кардіальної патології з наявними метастазами, які отримують терапію на основі анти-HER2, повинні проходити періодичні кардіологічні обстеження (фізикальне обстеження, вимірювання рівнів серцевих біомаркерів та/або ехоКГ) (І, В).

Пацієнти, які отримують протипухлинну терапію, пов’язану з ризиком розвитку артеріальної гіпертензії, особливо терапію на основі VEGH, повинні проходити додаткові обстеження на визначення артеріального тиску, раннього виявлення ознак СН, визначення серцевих біомаркерів та/або ехоКГ (І, А).

Менеджмент пацієнтів без симптомів кардіотоксичного впливу протипухлинної терапії

Якщо безсимптомний пацієнт отримує протипухлинну терапію антрацикліном та має знижену ФВ ЛШ ≥10% вихідного рівня <50%, рекомендовано:

Направити пацієнта на консультацію до фахівця, який має досвід у веденні пацієнтів із кардіоонкологічною патологією.
Розглянути можливість призначення кардіопротекторного лікування (іАПФ, БРА та/чи ББ), якщо воно не було призначено. При супутній ішемічній хворобі серця (ІХС) також може бути призначена гіполіпідемічна терапія.
Проведення оцінки рівня серцевих біомаркерів (TnI або TnT, BNP або NT pro-BNP).
Проведення повторної оцінки стану після кожної дози антрацикліну.
Проведення оцінки ФВ ЛШ після додаткових доз антрацикліну.

Якщо планується подальша ХТ на основі антрацикліну, рекомендовано обговорити всі переваги та ризики від продовження цієї терапії, а також можливі варіанти неантрациклінових терапевтичних схем, а також розглянути питання застосування дексразоксану та/або ліпосомального доксорубіцину (ІІІ, А).

Якщо безсимптомний пацієнт отримує лікування трастузумабом та має зниження ФВ ЛШ ≥10% вихідного рівня <50%, рекомендовано:

Направити пацієнта на консультацію до фахівця, який має досвід у веденні хворих із кардіоонкологічною патологією.
Розглянути можливість призначення кардіопротекторного лікування (іАПФ, БРА та/або ББ), якщо воно не було призначено. При супутній ІХС також може бути призначена гіполіпідемічна терапія.
Проведення оцінки рівня серцевих біомаркерів (TnI або TnT, BNP або NT pro-BNP).
Проведення оцінки стану пацієнта щомісячно.
У разі припинення терапії трастузумабом рекомендовано провести повторну оцінку ФВ ЛШ протягом 3–6 тиж. Якщо результати продемонстрували відновлення ФВ ЛШ до рівня >50%, рекомендовано відновити терапію трастузумабом.
При незначному зниженні ФВ ЛШ терапія трастузумабом може бути подовжена в індивідуальних випадках (ІІІ, А).

За відсутності симптомів кардіотоксичності на тлі будь-якої протипухлинної терапії

У разі нормального рівня ФВЛШ, але зниження рівня ГПДЛШ, порівняно з базовим (≥12% відносного зниження або ≥5% абсолютного зниження) рекомендовано:

Розглянути можливість початку терапії іАПФ, БРА та/або ББ, якщо його не було призначено.
Моніторинг ФВЛШ та ГПДЛШ кожні 3 міс у разі відсутності симптомів кардіотоксичності. Якщо симптоми кардіотоксичності наявні у пацієнта, рекомендовано здійснювати моніторинг ФВ ЛШ та ГПДЛШ за потреби.
Не скасовувати/змінювати ХТ виключно на підставі змін ГДЛЛШ (ІІІ, В).

При нормальному рівні ФВЛШ, але зниженні рівня ГПДЛШ, порівняно з базовим (≥12% відносного зниження або ≥5% абсолютного зниження) та підвищенні рівня серцевого тропоніну рекомендовано:

Направити пацієнта на консультацію до фахівця, який має досвід у менеджменті пацієнтів із кардіоонкологічною патологією.
Провести оцінку ФВ ЛШ та ГПДЛШ.
Виключити ІХС як супутню патологію.
Розглянути можливість початку лікування іАПФ, БРА та/або ББ, якщо воно не було призначене.
Розглянути можливість застосування дексразоксану у пацієнтів, які проходять ХТ на основі антрацикліну.
Продовжити протипухлинну терапію без перерви у разі виявлених лише незначних підвищень серцевих біомаркерів та наявній незначній зміні ЛШ (ІІІ, С).

Терапія анти-VEGF

Пацієнтам із ФВ ЛШ <50% перед призначенням потенційно кардіотоксичної протипухлинної терапії, рекомендовано призначення кардіопротекторної терапії (іАПФ, БРА та/або ББ) (І, А).

Пацієнтам із ФВ ЛШ <40% призначення антрацикліну не рекомендоване, якщо є альтернативні варіанти протипухлинної терапії (IV, А).

Якщо при лікуванні будь-яким протипухлинним препаратом розвиваються побічні явища (синусова тахікардія, швидке збільшення маси тіла, задишка, набряки, асцит), рекомендовано направити пацієнта на консультацію до фахівця з подальшим проведенням оцінки ФВ ЛШ та вимірюванням серцевих біомаркерів (ІІІ, А).

Під час лікуванням трастузумабом (або будь-яким іншим представником HER2-терапії), рекомендовано проводити контроль кардіотоксичності, незалежно від наявних симптомів та рівня ФВ ЛШ. Терапію трастузумаб (або будь-яким іншим засобом на основі HER2), рекомендовано призупинити, поки стан серця не стабілізується. Дискусія щодо можливих ризиків та переваг продовження протипухлинної терапії повинна проводитися міждисциплінарною командою фахівців за участю пацієнта (І, А).

Якщо терапія трастузумабом (або будь-яким іншим представником HER2-терапії) була припинена внаслідок кардіотоксичності препаратів

Після усунення симптомів СН рекомендовано розглянути питання відновлення терапії трастузумабом на тлі продовження терапії СН та моніторингу стану пацієнта (контроль серцевих біомаркерів та рівня ФВ ЛШ) (ІІІ, В).

У разі, якщо на тлі лікування СН неможливо усунити симптоми захворювання та/чи ФВ ЛШ залишається <40%, відновлення терапії трастузумабом може бути розглянуте лише у разі відсутності альтернативного варіанта лікування. Оцінка ризику та користі прогнозу раку/СН повинна бути проведена міждисциплінарною командою фахівців за участю пацієнта (IV, С).

Якщо пацієнт проходить лікування сунітинібом (або іншим препаратом на основі VEGH) та має симптоми/ознаки СН, рекомендовано:

Проводити моніторинг артеріального тиску, ФВ ЛШ та/або серцевих біомаркерів із подальшою корекцією симптомів СН.
Скасування сунітинібу (або інших анти-VEGH препаратів) рекомендовано тільки після ретельної оцінки щодо вирішення питання про доцільність подальшого продовження терапії сунітимібом (ІІІ, А).

Тактика менеджменту пацієнтів після завершення протипухлинної терапії

За відсутності симптомів/ознак СН, нормальної функції серця на фоні лікування кардіотоксичними агентами рекомендовано проведення періодичного скринінгу на виявлення безсимптомної дисфункції ЛШ за допомогою біомаркерів і, можливо, проведення візуалізації серця через 6–12 міс, далі — через 2 роки після лікування і, можливо, періодично після цього (ІІІ, В).

Якщо на тлі лікування трастузумабом (або будь-яким іншим препаратом групи HER2-терапії), антрацикліном або іншими протипухлинними препаратами розвинулася дисфункція ЛШ або СН, рекомендовано призначення медикаментозного лікування і регулярний кардіологічний огляд (наприклад щорічно, якщо відсутні симптоми) довічно, незалежно від рівня ФВ ЛШ або наявності симптомів. Будь-яке рішення щодо припинення терапії СН слід приймати тільки після стабілізації стану, за відсутності ризику погіршення стану і якщо пацієнт не потребує подальшої активної протипухлинної терапії (ІІІ, В).

Якщо проводилася рідотерапія в ділянці середостіння, рекомендоване обстеження на виявлення ураження клапанів серця або ішемії, навіть за відсутності симптомів, починаючи після лікування і далі принаймні кожні 3–5 років (І, А).

Кардіотоксичність при терапії інгібіторами контрольних точок (ІКТ)

Якщо при терапії ІКТ (або після нещодавнього завершення) розвиваються нові серцево-судинні симптоми (аритмії, порушення провідності, зниження ФВ ЛШ), рекомендовано провести відповідне обстеження пацієнта (ЕКГ, TnI або TnT, BNP або NT pro-BNP, С-реактивний білок, ехоКГ з визначенням ГПДЛШ, магнітно-резонансна томографія серця) (IV, С).

Ендоміокардіальна біопсія рекомендована у тому разі, якщо наявна висока ймовірність ураження міокарда при негативних результатах обстеження (IV, С).

При підозрі або підтвердженому міокардиті, пов’язаному з ІКТ, рекомендовано припинити подальшу ІКТ-терапію і негайно почати застосування кортикостероїдів у високих дозах (метилпреднізолон у дозі 1000 мг/добу з подальшим пероральним прийомом преднізолону в дозі 1 мг/кг/добу). Терапію кортикостероїдами рекомендовано продовжувати до усунення симптомів кардіотоксичності ІКТ, нормалізації рівнів серцевих біомаркерів, ФВ ЛШ і порушень провідності (IV, С).

Якщо у пацієнта наявні ознаки стероїд-рефрактерного або високоактивного міокардиту з гемодинамічною нестабільністю, рекомендовано розглянути доцільність застосування іншої імуносупресивної терапії (наприклад антитимоцитарний глобулін, інфліксимаб (окрім пацієнтів з ознаками СН), мофетил мікофенолату або абатацепт) (IV, С).

Гемодинамічна підтримка показана пацієнтам з ознаками кардіоміопатії та/або СН (IV, С), передсердними або шлуночковими тахіаритміями з СН (IV, С).

Терапія ІКТ повинна бути припинена за наявності у пацієнта симптомів/ознак міокардиту. Рішення щодо відновлення ІКТ-терапії за відсутності альтернативної протипухлинної терапії повинно прийматися за участю мультидисциплінарної команди фахівців в індивідуальних випадках, з урахуванням особливостей перебігу онкологічного захворювання у цього пацієнта, реакції на попередню протипухлинну терапію, тяжкість кардіотоксичності призначеної терапії, регресію токсичності та всі ризики і переваги. Якщо є потреба у відновленні ІКТ-терапії, можна розглянути можливість призначення монотерапії анти-PD-1 з дуже ретельним контролем за розвитком кардіотоксичності (V, С).

Curigliano G., Lenihan D., Fradley М. et al. (2020) Management of Cardiac Disease in Cancer Patients Throughout Oncological Treatment: ESMO Consensus Recommendations. Ann. Oncol., 31(2): 171–190.

Анна Хиць