Актуальність
Хоча гідроксихлорохін та азитроміцин окремо або в комбінації були рекомендовані при терапії нової коронавірусної інфекції 2019 р. (COVID-19), їх потенційна кардіотоксичність обмежила застосування цих препаратів при зазначеному захворюванні. Вчені вирішили провести аналіз баз даних з метою визначення, чи були пов’язані ці препарати з частими побічними явищами з боку серцево-судинної системи в популяції до початку їх призначення в терапії COVID-19 в Європі та США.
У цьому наглядовому ретроспективному дослідженні використовували базу даних фармаконагляду Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), що охоплює понад 21 млн випадків про побічні реакції з більше ніж 130 країн. У дослідженні проводили порівняння серцево-судинних побічних явищ у пацієнтів, які отримували гідроксихлорохін, азитроміцин або їх комбінацію, з повідомленнями про серцево-судинні побічні реакції у терапії всіма іншими препаратами, які були внесені в базу даних. Зв’язок між гідроксихлорохіном, азитроміцином, а також їх комбінацією з іншими негативними явищами оцінювали за допомогою відносного ризику (ВР), довірчого інтервалу (ДІ), коефіцієнта Байєса для порівняння спостережуваних і очікуваних результатів. Для кожного звіту була зібрана інформація щодо віку, статі, часу настання побічного ефекту, летальних випадків, супутніх побічних реакцій і препаратів, які застосовували (пов’язаних із відомим або можливим ризиком подовження інтервалу Q–T).
Методи та результати
Було відібрано більше 76 тис. випадків побічних явищ, пов’язаних із монотерапією гідроксихлорохіном, 89 тис. — з монотерапією азитроміцином і 607 — з комбінацією цих препаратів.
Гідроксихлорохін викликав побічні явища (порівняно із комбінованою терапією у 21 808/76 822 (28,4%) випадках, азитроміцин — у 54 533/89 692 (60,8%) випадках. Була велика кількість повідомлень про подовження інтервалу Q–T і/або розвитку шлуночкової тахікардії (ШТ), включаючи піруетну тахікардію (ПТ) для кожного препарату індивідуально (n=480 [223 для подовження Q–T; 257 ПТ], ДІ 0,25–1,67 для азитроміцину і n=136 [53 подовження Q–T, 83 ПТ], ДІ 0,25–1,04 для гідроксихлорохіну). Гідроксихлорохін також був пов’язаний із порушеннями провідності серця (атріовентрикулярна блокади і пучкові блокади) (n=75, ДІ 0,25–1,04) і серцевою недостатністю (n=203, ДІ 0,25–0,06).
Монотерапія азитроміцином була пов’язана з великою кількістю випадків подовження інтервалу Q–T і/або розвитком ПТ або ШТ, порівняно з монотерапією гідроксихлорохіном (736/89,085 (0,8%) проти 263/76,215 (0,3%), відповідно; ВР 2,36, 95% ДІ 2,05–2,71).
Комбінація азитроміцину і гідроксихлорохіну була пов’язана з великою кількістю випадків подовження інтервалу Q–T і/або ПТ/ШТ (999/165,300 (0,6%) проти 9/607 (1,5%), ВР 2,48, 95% ДІ 1,28–4,79), ніж монотерапія гідроксихлорохіном (736/89,085 (0,8%) проти 263/76,215 (0,3%), відповідно; ВР 2,36, 95% ДІ 2,05–2,71). Більшість повідомлень про серцево-судинні побічні реакції виникали у жінок (516/772, 66,8%). Повідомлення про небажані явища надходили в основному із США (549/851, 64,5%) і Європи (185/851, 21,7%).
У більшості випадків побічні реакції пов’язували із застосуванням одного препарату (492/844, 58,3%). Одночасні повідомлення про препарати з відомим ризиком ПТ становили 31,5% (81/255) з азитроміцином і 16,9% (14/83) — з гідроксихлорохіном.
Час виникнення подовження Q–T і/або ПТ/ШТ з азитроміцином був коротшим порівняно з гідроксихлорохіном (3 проти 51 дня; р<0,01). При використанні гідроксихлорохіну у період виникнення подовження Q–T і/або ПТ/ШТ був коротший, ніж виникнення серцевої недостатності (51 [11; 113] проти 348 [91; 2016] днів; p=0,027).
Частка порушень ритму, яка призвела до смерті у випадках ПТ/ШT, становила 8,4% з гідроксихлорохіном і 20,2% — із азитроміцином проти 0% (0/53) і 5,4% (12/223) для подовження Q–T без ПТ/ШT з гідроксихлорохіном і азитроміцином відповідно (р<0,001 для обох випадків). Відповідний рівень смертності становив 20,7% (42/203) для серцевої недостатності, асоційованої з гідроксихлорохіном. Доза гідроксихлорохіну була вищою у разі виникнення серцевої недостатності порівняно із подовженим Q–T і/або ПТ/ШT (р=0,033).
Висновки
Основне обмеження проведеного дослідження полягає в тому, що неможливо оцінити частоту або ризик подовження інтервалу Q–T на тлі застосування цих препаратів. Проте отримані результати узгоджуються з фактами, що описані. Побічні явища з боку серцево-судинної системи наявні в інструкціях Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) для застосування гідроксихлорохіну і азитроміцину, обидва препарати підвищують ризик розвитку ПТ. Повідомлення про потенційно летальні проаритмогенні ефекти, що призводять до шлуночкових аритмій, стосувалися в основному у разі застосування азитроміцину і рідше — серед осіб, яким була призначена терапія гідроксихлорохіном. Комбінація обох препаратів спричинила ще більш виражений кардіотоксичний ефект.
- Nguyen L. S., Dolladille C., Drici M. et al. (2020) Cardiovascular Toxicities Associated with Hydroxychloroquine and Azithromycin: An Analysis of the World Health Organization Pharmacovigilance Database. Circulation, May 22. (https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048238).
Анна Хиць
