Актуальність
Рекомендації розроблені з метою підвищення обізнаності щодо ранньої діагностики та менеджменту пацієнтів із професійними захворюваннями печінки (ПЗП), перебіг яких можливий у вигляді гострих та хронічних захворювань.
ПЗП розвиваються в результаті однократного/тривалого впливу різних токсичних речовин, включно з розчинниками, пестицидами, металами та іншими хімічними агентами. У той час як гострі ПЗП є рідкісними, хронічні ПЗП виникають відносно часто і дуже погано діагностуються у зв’язку із безсимптомним перебігом та наявними супутніми захворюваннями. Оскільки відсутні дані спостережних досліджень, метааналізів або систематичних оглядів, докази та рекомендації в цих настановах були класифіковані відповідно до Оксфордського центру доказової медицини (Oxford Centre for Evidence‐based Medicine) щодо відповідних категорій: діагностики, епідеміології, етіології, прогнозу та профілактики.
Хімічні агенти, які здатні викликати ПЗП:
- Трихлоретан (ТХЕ) широко використовується для знежирення металу та для хімічної чистки, може викликати різні види раку у щурів та мишей, включаючи пухлини печінки/нирок та лімфоми.
- Тетрахлоретан або перхлоретан (CCl4). Систематичний огляд 18 досліджень не виявив зв’язку між речовиною та раком печінки.
- Поліхлорований біфеніл (ПХБ). Епідеміологічні дані не підтверджують зв’язку між професійним впливом та ризиком розвитку раку печінки. ПХБ входить до групи «канцерогенні речовини для людини» на підставі даних про ризик виникнення меланоми у людини.
- Пестициди. Результати проведених у Китаї досліджень на основі біомаркерів свідчать, що деякі речовини, в основному дихлордифеніл трихлоретан (ДДТ), можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком розвитку раку печінки. У систематичному огляді 15 досліджень не виявлено зв’язку між впливом пестицидів та розвитком раку печінки.
Рекомендація. Експерти наголошують, що працівникам, які контактують із потенційно гепатотоксичними речовинами, повинен бути виданий документ із переліком хімікатів, які використовують на заводі.
Перебіг ПЗП
ПЗП часто є результатом взаємодії факторів ризику навколишнього середовища та генів. У той час як гепатотоксичний потенціал фосфорних або піролізидонових алколоїдів залежить більшою мірою від ступеня впливу, ніж від чутливості організму, для парацетамолу та галотану — навпаки. Таким чином, оцінка ризику повинна враховувати особливості взаємодії індивідума з навколишнім середовищем, що, відповідно, ускладнює діагностику ПЗП. Застосування лікарських засобів та вплив хімічних речовин можуть мати непередбачувані наслідки.
Рекомендація. Працівники, які піддаються впливу індукторів печінкових ферментів, повинні бути поінформовані про можливі взаємодії цих речовин із протисудомними препаратами.
У цьому разі необхідно звернути особливу увагу на анамнез зловживання алкоголем, оскільки це може посилити гепатотоксичну дію інших агентів, за рахунок індукуючого впливу на систему цитохрому Р450, зокрема ізоформу CYP 2E1. Відомо, що зловживання алкоголем потенціює наслідки професійного впливу CCl4 та інших хімічних речовин, які індукуються тими ж ферментами цитохрому Р450.
Рекомендація. Рекомендовано поінформувати осіб, які контактують із гепатотоксичними речовинами, про потенціюючий вплив алкоголю.
Супутні захворювання печінки також можуть відігравати роль у модулюванні ступеня тяжкості ПЗП, оскільки захворювання можуть синергізувати із впливом гепатотоксичних речовин, що в майбутньому призведе до підвищення чутливості до токсичних речовин. До цих захворювань належать неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП) та ожиріння, при яких CYP 2E1 недостатньо регулюється, що сприяє метаболізму токсинів у реактивні метаболіти та в кінцевому результаті може підвищити ризик розвитку стеатогепатиту. Супутня НЖХП збільшує ризик гострої травми печінки внаслідок передозування ацетамінофеном.
Рекомендація. Особам, які мають контакт із гепатотоксичними речовинами, рекомендовано запропонувати пройти скринінг на НЖХП, неалкогольний стеатогепатит, алкогольну хворобу печінки та алкогольний стеатогепатит.
Не рекомендовано проводити обстеження на рак печінки у працівників, які контактують із ТХЕ, хлорованими розчинниками, ПХБ та пестицидами.
Рекомендація. Працівники, які контактують із потенційно гепатотоксичними речовинами, повинні отримати документ, в якому наведено перелік хімікатів, які використовують на цьому виробництві. Документ повинен бути наданий працівнику без запиту.
Лабораторна діагностика
Сироваткові маркери, які відображають гепатоцелюлярний некроз та запалення, використовують для діагностики ураження печінки у працівників, які контактують із потенційними гепатотоксичними речовинами. Хоча ці біомаркери не є специфічними та не мають прогностичного значення для будь-якої ПЗП, подібні клінічні та гістопатологічні маркери дозволяють підтвердити критерії медикаментозного ураження печінки (Drug-induced liver injury — DILI) для підтвердження гострого ураження печінки у працівників, які контактують із гепатотоксинами.
Критерії DILI:
- Рівень аланінамінотрансферази (АлАТ) ≥5 x верхня межа норми (ВМН).
- Рівень лужної фосфатази ≥2 x ВМН (особливо якщо супутньо підвищена гамма-глутаміл-транспептидаза (ГГТ) за відсутності захворювань кісток) або
- Рівень АлАТ ≥3 x ВМН та одночасно визначення загального білірубіну >2 x ВМН.
Існує тенденція, що модель ураження печінки може перейти до холестатичної/змішаної форми. Біопсія печінки може підвищити точність діагностики захворювання. Однак, на відміну від DILI, не визначає специфічних ознак. Біопсія при ПЗП може виявити стеатоз, токсинасоційований стеатогепатит (ТАСГ), фіброз та цироз печінки, судинні захворювання печінки та рак печінки. Таким чином, чутливість критеріїв DILI при гострому ураженні печінки може бути низькою.
Рекомендація. Гостре ураження печінки, пов’язане з професійним впливом, слід класифікувати як гепатоцелюлярне, холестатичне та змішане, відповідно до результатів аналізів.
При хімічноіндукованій гострій печінковій недостатності, яка часто супроводжується супутнім ураженням інших органів, затримка на 26-му тижні між початком жовтяниці та розвитком енцефалопатії є малоймовірною. Блискавична печінкова недостатність із симптомами, які з’явилися через 24–48 год після впливу хімічного агента (наприклад CCl4), може бути класичним варіантом перебігу гострого ураження печінки професійного генезу.
Рекомендація. Ступінь тяжкості гострого хімічного ураження печінки може бути оцінений з використанням адаптованої шкали DILI.
Рекомендація. Діагностика ПЗП може бути ефективнішою при залученні мультидисциплінарної команди фахівців, яка повинна включати гепатолога, профпатолога, токсиколога та епідеміолога.
Професійний анамнез
Враховуючи, що токсичні агенти (таблиця) зазвичай потрапляють до організму через респіраторну систему або шкірний покрив, діагностика ПЗП вимагає залучення мульдисциплінарного підходу, який включає лікарів з охорони праці та гігієни, а також токсикологів та епідеміологів за потреби.
Таблиця. Патологічні та морфологічні особливості захворювань печінки, пов’язаних із професійними токсичними речовинами
| Професійні токсичні речовини | ||
|---|---|---|
| Патологія | Морфологія | Токсичні речовини |
| Гостре ураження печінки | ||
| Гепатоцелюлярний | Гепатоцелюлярний некроз + лобулярне запалення | CCl4, хлороформ, толуол, стійкі органічні забруднювачі, хлоронафтален, диметилформамід, гідразин, 2-нітропропан, фосфор, галотан, ТХЕ, 1,4-дихлорбензол |
| Мікровезикулярний стеатоз | Диметилформамід | |
| Холестатичний/змішаний | Холестаз, холангіт та їх комбінація | Нітробензен, паракват, метилендіанілін |
| Токсинасоційована жирова хвороба печінки | Стеатоз
Стеатогепатит (стеатоз + лобулярне запалення + гепатоцелюлярне розширення) |
Хлоролкани, вінілхлорид, хлороформ, CCl4, летючі органічні сполуки (бензол, толуол, стирол, ксилол), діоксини, хлордекон, диметилформамід, гідразин, миш’як, ртуть, стійкі органічні забруднювачі, пестициди та деякі нітроорганічні сполуки |
| Судинний | Синдром синусоїдальної обструкції | Вінілхлорид, діоксин, алкалоїди піролізидину, миш’як, мідний купорос |
| Пурпура | Вінілхлорид | |
| Хронічне ураження печінки | ||
| Фіброз | Перипортальний фіброз | Вінілхлорид, ПХБ, хлоронафталін, CCl4 |
| Екстенсивний фіброз/цироз | Вінілхлорид | |
| Судинні пухлини | Гепатопортальний склероз | Вінілхлорид, спреї, що містять мідний купорос та вапно |
| Епітеліальна гепатоцелюлярна карцинома | Миш’як, диметилнітрозамін | |
| Холангіокарцинома | 1,2-дихлорпропан, дихлорметан | |
| Судинна ангіосаркома | Вінілхлорид, миш’як | |
| Епітеліоїдна гемангіоендотеліома | Вінілхлорид | |
ПЗП ефективно ідентифікуються за допомогою неінвазивних методів, таких як транзієнтна еластографія, Fib-4 та індекс співвідношення альбуміну до тромбоцитів (APRI). Ці тести є ефективними в діагностиці ПЗП за рахунок виявлення субклінічного ураження печінки без клінічних ознак та/чи патогномонічних аналізів. Хоча особи, які контактують із гепатотоксичними речовинами, можуть мати різні гістопатологічні ураження, ТАСГ імітує гістопатологічні зміни, характерні для неалкогольного стеатогепатиту, що робить його діагностику вкрай тяжкою.
Рекомендація. Підтвердження діагнозу ПЗП є складним та може вимагати проведення динамічної оцінки, включно з повторними дослідженнями (транзієнтна еластографія, Fib-4, індекс APRI).
Хоча біопсія печінки є найбільш надійним методом діагностики її захворювань, застосування біопсії обмежене вартістю, помилкою вибірки, захворюваністю і смертністю, пов’язаними з цим методом. У пацієнтів, які мають більше ніж один фактор ризику, біопсія залишається методом вибору в діагностиці ПЗП.
Рекомендація. Проведення біопсії печінки є доцільним пацієнтам, які мають аномальні результати досліджень з метою уточнення причини ураження печінки.
Менеджмент пацієнтів
Менеджмент пацієнтів із ПЗП заснований на характері й тяжкості захворювання. Пацієнтів із гострим ураженням рекомендовано ізолювати від впливу токсичних агентів. При тяжких та хронічних ураженнях печінки може бути поставлене питання про проведення трансплантації печінки.
Рекомендація. Рекомендовано поінформувати відповідні органи охорони здоров’я щодо задокументованих випадків ПЗП.
Висновки
У зв’язку з відсутністю специфічних маркерів ПЗП діагностика та лікування цього захворювання вимагає міждисциплінарного підходу та ретельного обліку багатьох факторів. На сьогодні існує потреба в подальших дослідженнях з метою покращення безпеки працівників на робочому місці. А ефективніші алгоритми стратифікації ризику можуть бути винайдені у разі досягнення прогресу в розробленні специфічних маркерів ПЗП, що, відповідно, допоможе у пошуку безпечних та ефективних методів лікування у разі ПЗП.
- European Association for the Study of the Liver (2020) EASL clinical practice guidelines for the management of occupational liver diseases. Liv. Int., Feb. 20 (https://doi.org/10.1111/liv.14349).
Анна Хиць
