Рак шийки матки (РШМ) — один із найпоширеніших та загрожуючих здоров’ю жінок видів раку, а постійна персистенція вірусів папіломи людини (ВПЛ) високого онкогенного ризику тісно пов’язана із патогенезом злоякісних пухлин. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), РШМ посідає друге місце за поширеністю серед жінок. Статистичні дані свідчать про те, що протягом 2018 р. зареєстровано близько 570 тис. випадків захворюваності та 311 тис. смертельних випадків, з яких частка летальності в менш розвинених країнах світу становила 85%. Наразі відомо, що РШМ спричинюється ВПЛ, зокрема, ВПЛ-16, -18 викликають близько 70% випадків захворювання, а ВПЛ-6, -11 — близько 90% випадків аногенітальних бородавок. Загалом ВПЛ-інфекція є найпоширенішим захворюванням, що передається статевим шляхом і призводить до щорічного інфікування понад 14 млн людей і 80% сексуально активних осіб. Існує більше 100 типів ВПЛ, з яких щонайменше 14 типів належать до онкогенних. Хронічна папіломавірусна інфекція може призвести до розвитку інтраепітеліальної неоплазії шийки матки (дисплазії шийки матки) або аденокарциноми in situ, а також до передракового ураження залозистих клітин шийки матки. За відсутності лікування дисплазія середнього чи тяжкого ступеня може з високою часткою вірогідності розвинутися у плоскоклітинний рак. Середня тривалість між первинним інфікуванням ВПЛ та розвитком РШМ становить 20 років.
Комплексний контроль РШМ складається з первинної профілактики (щеплення проти ВПЛ), вторинної профілактики (скринінг та лікування у разі передракових станів) і третинної профілактики (діагностика і лікування у разі інвазивного РШМ), а також паліативної терапії. Скринінг раку та передракових станів разом із проведенням вакцинації дозволяють ефективно знизити захворюваність і смертність від ВПЛ-асоційованих захворювань. Зараз доступні три види комерційних високоефективних профілактичних вакцин:
- бівалентна вакцина;
- чотиривалентна вакцина;
- невалентна вакцина.
Ці три вакцини були схвалені в багатьох країнах, адже здатні запобігати 70–90% випадків розвитку ВПЛ-асоційованого раку (таблиця).
Таблиця. Характеристика трьох комерційно доступних вакцин проти ВПЛ
| Показник | Церварикс | Гардасил | Гардасил 9 |
|---|---|---|---|
| Антиген | L1 VLP ВПЛ-16, -18 | L1 VLP ВПЛ-6, -11, -16 та -18 | L1 VLP ВПЛ-6, -11, -16, -18, -31, -33, -45, -52 та -58 |
| Показання | Особам жіночої статі віком 9–25 років | Особам жіночої та чоловічої статі віком 9–26 років | Особам жіночої та чоловічої статі віком 9–45 років |
| Виробник | GlaxoSmithKline Biologicals | Merck & Co., Inc. | Merck & Co., Inc. |
| Субстрат | Бакуловірусна система експресії | Дріжджоподібні гриби (S. cerevisiae) | Дріжджоподібні гриби (S. cerevisiae) |
| Ад’ювант | Гідрат окису алюмінію (500 мкг) + 50 мкг GSK AS04 ад’ювант | Фосфат алюмінію (225 мкг) | Фосфат алюмінію (500 мкг) |
Церварикс — бівалентна вакцина, яка складається з вірусоподібних часток, які утворюються при самозбиранні капсидного вірусного білка L1 ВПЛ-16, -18. Гардасил аналогічний до Цервариксу, однак як продуценти використовують дріжджі S. cerevisiae із додаванням ВПЛ неонкогенних 6- та 11-го типу.
Чотиривалентні та невалетні вакцини також включають захист від ВПЛ-6, -11, що, у свою чергу, є чинниками розвитку аногенітальних бородавок. Зазначені вакцини є профілактичними і не несуть терапевтичної користі для усунення вже існуючих інфекцій. Здатність стимулювати клітинно-опосередковану імунну відповідь із нейтралізацією інфікованих клітин призвела до підвищення інтересу до розроблення та застосування терапевтичних вакцин. ВООЗ визнає серйозність проблеми РШМ та інших ВПЛ-асоційованих захворювань і рекомендує включити планову вакцинацію проти папіломавірусної інфекції до національних програм імунізації (рівень доказовості 1А).
Різні типи профілактичних вакцин другого покоління проти ВПЛ та вакцини на основі вірусоподібних часток та білка L2 наразі проходять доклінічні та клінічні випробування.
Класифікація ВПЛ та онкогенність
ВПЛ належить до сімейства Papillomaviridae, яке налічує 53 роди папіломавірусів, серед яких 5 асоційовані із ВПЛ. Геном ВПЛ укладений до білкової оболонки, що складається з великих (L1) та малих (L2) структурних білків.
Згідно з даними Міжнародного агентства з досліджень раку (IARC), до групи 1 (тобто групи ВПЛ високого онкогенного ризику) віднесена підгрупа альфа-папіломавірусів (HPV16, HPV18, HPV31, HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51, HPV52, HPV56, HPV58 и HPV59). Група IARC 2A (вірогідно, канцерогенна) і група 2B (вірогідно, канцерогенна) включають декілька типів ВПЛ (HPV26, HPV53, HPV66, HPV67, HPV68, HPV70, HPV73 и HPV82). Зазначимо, що підгрупа альфа-папіломавірусів також пов’язана із ВПЛ низького онкогенного ризику (ВПЛ-6, -11), що викликають доброякісні ураження і відповідальні за приблизно 90% випадків виникнення аногенітальних бородавок.
Патогенез ВПЛ та цервікальний канцерогенез
Слизові оболонки зі шкірою є вхідними воротами інфікування ВПЛ. Жінки, особливо ті, які нещодавно розпочали статеве життя, можуть заразитися ВПЛ у результаті статевого акту з інфікованим партнером. ВПЛ вражає базальні шари епітелію (найбільш вразливою є ділянка переходу багатошарового плоского епітелію до циліндричного) і пізніше викликає дисплазію шийки матки та внутрішньоепітеліальну карциному. Канцерогенне прогресування РШМ — повільний процес, який може розподілятися на декілька етапів. На першому етапі ВПЛ-інфекція клінічно виражена, але здебільшого вона тимчасова і може залишатися невиявленою протягом одного–двох років завдяки вірусному кліренсу. Подальша динаміка ВПЛ-інфекції може полягати або в її регресії, або прогресії, яка буде супроводжуватися включенням ДНК ВПЛ до клітинного геному. Ключову роль у канцерогенному процесі відіграють білки E1, E2, E6, E7. Онкопротеїни E1 та E2 відіграють суттєву роль у реплікації вірусних часток, а онкогенні властивості E6 та E7 зумовлені їх здатністю утворювати комплекси із негативними регуляторами клітинного росту — білками p53 та Rb. E6, E7 модифікують контроль клітинного циклу та регулюють апоптоз, що призводить до нестабільності геному і врешті — до розвитку раку. Білок E5 ідентифікований як канальний білок, здатний модулювати іонний гемостаз, продукувати віріони та забезпечувати проникнення вірусного геному. Він також стимулює проліферацію клітин, опосередковану епідермальним фактором росту (EGF), інгібує апоптоз, індукований лігандом фактора некрозу пухлини та лігандом CD95, а також модулює декілька клітинних шляхів, які беруть участь у клітинній адгезії, рухомості клітин та мітогенній передачі сигналів. Крім того, вірусний геном здатен інтегруватися до хромосомної ДНК хазяїна, що пов’язане із переходом до інвазивної карциноми.
Вірусасоційований та віруснегативний РШМ
Інвазивний РШМ розподіляють на три групи:
- плоскоклітинний РШМ, що становить 75–90% серед інших видів;
- аденокарцинома шийки матки;
- аденосквамозна карцинома шийки матки.
У ході багатьох досліджень доведено, що майже 100% випадків розвитку плоскоклітинного РШМ та 86% випадків розвитку аденокарциноми є ВПЛ-асоційованими. Взаємозв’язок між ВПЛ та розвитком аденокарциноми варіюється залежно від підтипів пухлини. Так, звичайний кишковий, вилочковогландулярний та ендометріоїдний типи пухлин є ВПЛ-позитивними, а шлунковий, мезонефральний та ендометріоїдний типи пухлин верхньої ділянки ендоцервіксу і нижнього сегмента матки — здебільшого ВПЛ-негативні.
Імуногенність вакцин
Поточні дослідження продемонстрували, що титри антитіл, викликані щепленням із застосуванням вакцин Гардасил, Гардасил 9 та Церварикс, можуть зберігатися протягом щонайменше 9,9; 10 та 5 років відповідно, коли дівчата віком від 9 до 15 років проходять щеплення трьома дозами вакцини послідовно. Профілактичні вакцини проти ВПЛ ліцензовані в багатьох країнах уже понад 10 років. Проведення вакцинації від ВПЛ зумовило зниження поширеності ВПЛ-асоційованих захворювань, зокрема, зниження частоти розвитку аногенітальних бородавок, дисплазії шийки матки та РШМ.
Стратегії щеплення
Профілактичні вакцини проти ВПЛ спершу були ліцензовані із застосуванням схеми вакцинації, що складалася із введення трьох доз. Результати нещодавніх досліджень свідчать, що введення двох або навіть однієї дози вакцини є достатнім і високоефективним заходом. Таким чином, альтернативна дво- та однодозова схеми профілактики теж можуть бути застосовані.
Безпека щеплення
На сьогодні в усьому світі проведено більше 200 млн щеплень. Проте можливе виникнення місцевих побічних явищ, таких як біль, гіперемія, набряк у місці ін’єкції. Загальне самопочуття може погіршитися внаслідок головного болю, лихоманки, втоми, нудоти та болю у м’язах і суглобах. Серйозні побічні явища виникають рідко, і причини їх розвитку досі не зрозумілі. У двох клінічних випадках зареєстрована лімфаденопатія, міастенія — у 23-річної жінки. Останні дані свідчать про те, що інфекція ВПЛ може вплинути на репродуктивне здоров’я та фертильність. Але зазначається, що щеплення не спричиняє ані викидня, ані інших негативних наслідків вагітності. Необхідні додаткові дослідження для визначення можливих причинно-наслідкових зв’язків між вакцинацією проти ВПЛ та серйозними проявами, що виникають пізніше, а також для підтвердження безпеки вакцин проти ВПЛ.
Терапевтичні вакцини
Профілактичні вакцини проти ВПЛ спрямовані на індукцію гуморального імунітету проти білків L1 та L2. На відміну від них, основною метою застосування терапевтичних вакцин є усунення передракових захворювань та персистуючої інфекції, викликаної ВПЛ. Наявні різні терапевтичні вакцини, серед них — бактеріальні та вірусні векторні вакцини, ДНК- та РНК-вакцини, пептидні та білкові вакцини, а також вакцини на основі дендритних клітин. Терапевтичні вакцини зараз на стадії розроблення та є багатообіцяючими щодо зменшення тягаря серед вже інфікованих верств населення.
- Wang R., Pan W., Jin L. et al. (2020) Human papillomavirus vaccine against cervical cancer: Opportunity and challenge, 471: 88–102. doi: 10.1016/j.canlet.2019.11.039. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383519306044#tbl3.
Катерина Приходько-Дибська
