Разом із прискоренням спалаху COVID-19 зростає і необхідність пошуку стратегії боротьби із вірусом. Таким чином, отримання додаткових знань щодо механізму патогенності SARS-CoV-2, збудника COVID-19, та його взаємодії з імунною системою має першочергове значення. Хоча цей новий вірус ще недостатньо вивчений, його структурна та генетична схожість із SARS-CoV, а також зіставна картина співвідношення між віком та смертністю дозволяє припустити, що попередні відкриття інформації відносно SARS можуть бути застосовані й для COVID-19. Тому було проведене систематичне біологічне дослідження з метою вивчення основного механізму щодо специфічних відмінностей вікової смертності від SARS та найбільш важливих сигнальних шляхів, які активуються вірусом. Результати були підсумовані за допомогою огляду літератури про COVID-19 та інші близькоспоріднені віруси — SARS та MERS.
Встановлено, що інтерферони (ІФН) відіграють вирішальну роль у захисті від коронавірусних захворювань. При зустрічі організму з вірусною інфекцією саме продукція ІФН (розчинного фактора, що виробляється інфікованими вірусом клітинами та здатного індукувати противірусний статус у неінфікованих клітинах) є найшвидшою відповідною реакцією на зараження. ІФН формує захисний бар’єр на шляху вірусів набагато раніше специфічних захисних реакцій імунітету. Більше того, STAT1, який є ключовим білком в ІФН-опосередкованій імунній відповіді, протидіє вірусу. Це може пояснити підвищений поріг відповіді імунних клітин на ІФН упродовж CoV-інфекцій. Також може бути виявлена яскрава кореляція між порогом вродженої імунної відповіді та показниками летальності від COVID-19. Відмінності у динаміці пов’язаних із ІФН вроджених імунних відповідей у дітей, дорослих та людей похилого віку можуть пояснити показники смертності. Зокрема, підвищений рівень смертності людей похилого віку можна пояснити вищим порогом ІФН-опосередкованих імунних відповідей. Більш рання індукція ІФН у дітей та їх менш розвинута імунна система можуть бути причиною рівня смертності, що наближається до нульової відмітки. Введення ІФН-індукуючих агентів, таких як Poly (ICLC), може знизити смертність від SARS на найбільш ранніх стадіях захворювання. Додавання ІФН-γ до ІФН-I як синергічну комбіновану терапію може посилити вищезазначені переваги. Однак на пізніших стадіях захворювання баланс імунних реакцій буде порушуватись і відповіді почнуть зміщуватися до імуннопатогенних надреакцій та спричиняти гіперцитокінемію чи так званий цитокіновий шторм. Помірна активність імунної системи із підтримувальною терапією за таких умов може бути оптимальним підходом у стратегії боротьби із COVID-19.
Динаміка противірусної відповіді як показник тяжкості перебігу захворювання
Динаміка ІФН-асоційованих противірусних відповідей може відігравати роль втраченого фактора, необхідного для розуміння вірулентності CoVs. Є деякі спостереження та факти, що підтверджують це, наприклад нульовий або наближений до цього показника рівень смертності у дітей віком до 9 років здається суперечливим, адже прийнято вважати, що імунна система стає сильнішою із дорослішанням дитини. Однак є відмінності у часі ініціювання імунних відповідей у дітей порівняно з дорослими. Враховуючи імунологічні відмінності між дітьми та дорослими, необхідно зауважити, що індукція ІФН-γ NK-клітинами вища у дорослих, але має нижчий поріг у дітей. Здається, що імунна система дітей швидше реагує на віруси протягом інкубаційного періоду, тому їх імунна система пригнічує реплікацію вірусів та запобігає підвищенню вірусних титрів. Зауважимо, що імунологічні відповіді у дорослих відкладаються у зв’язку з тим, що вірус погіршує вроджену імунну відповідь, закриваючи сигнальні шляхи.
У дослідженнях, які проводилися з метою визначення динаміки вроджених імунних відповідей клітинами людини на SARS-CoV-2, було виявлено таке: активація регуляторного фактора ІФН (IRF) не наставала протягом 48 год після інфікування. Автори дослідження зробили висновок, що затримана ІФН-асоційована імунна противірусна відповідь може стати можливою стратегією, що здійснюється щодо CoV задля запобігання виникненню імунної відповіді. Вірус також обминає імунну систему, ховаючи свою дволанцюгову РНК у везикулах, викликаючи зменшене індукування ІФН. Дослідження, що проводилося Регунатаном та його колегами, мали за мету вивчення імунологічної відповіді у 10 дорослих госпіталізованих пацієнтів із SARS. У ході дослідження з’ясовано, що імунна реакція хворих проявляється в основному через вроджене імунне реагування, а не через специфічні противірусні відповіді. Іншими словами, недостатність належних противірусних імунних відповідей у інфікованих пацієнтів може бути спричинена протидією чутливих та сигнальних ІНФ-шляхів, високим рівнем реплікації вірусу і подальшим порушенням функцій імунної системи після декількох днів інфікування. Таким чином, можна зробити висновок, що ІФН-асоційована запізніла противірусна відповідь може послабити імунітет хазяїна, інгібуючи швидку вірусну реплікацію на ранніх стадіях інфекції. Подібне інгібування імунною системою відбувається шляхом впливу на STAT1 та інші важливі білки або через інші стратегії, які CoV застосовує для пригнічення ІФН-сигналів, що в кінцевому результаті компрометує ефективну ІФН-опосередковану противірусну імунну відповідь. Зазначимо, що дані, отримані в ході аналізу, продемонстрували таке: «почерк» захворювання був високоасоційований із деякими хворобами, які є результатом збою в імунній системі, включаючи септичний шок, обструктивний бронхіт, алергічні та аутоімунні захворювання. Крім того, аналіз шляхів показав, що «почерк» тісно пов’язаний із апоптозом. Такий висновок узгоджується з результатами, отриманими в ході нещодавніх досліджень, згідно з якими кількість T-клітин у пацієнтів із COVID-19 була зменшеною та клітини функціонально виснаженими, особливо у пацієнтів похилого віку (≥60 років) та у пацієнтів, які потребували госпіталізації. Добре визначена важливість Т-клітинної опосередкованої імунної відповіді відносно респіраторної CoV. Відповідь ІФН I типу має рішуче значення для виживаності T-клітин. Більше того, фосфорилювання STAT1 та STAT5 підвищувалося в активованих наївних CD4+ T-клітинах, взятих у людей молодого віку, що призводило до зниження порогу чутливості при стимулюванні ІФН I типу. Однак цей механізм був послаблений та пригнічений у старших наївних CD4+ T-клітин. SARS-CoV ORF6-білок пригнічує функцію STAT1. Таким чином, інактивація STAT1 ORF6-білком може бути причиною скорочення та функціонального виснаження T-клітин у пацієнтів із COVID-19, особливо — пацієнтів похилого віку.
Висновок
У пацієнтів із SARS-CoV-2 на пізніх стадіях захворювання відзначають безліч порушень, які, у свою чергу, є результатом дисбалансу та збою імунної системи; а також нестачу вчасних ефективних відповідей останньої, що призводить до виникнення прозапальних реакцій та імунопатологічних станів, а саме: смертельних легеневих запалень, підвищеної проникності судин та гіперцитокінемії.
Індукція ІФН відіграє вирішальну роль у захисті організму від CoV-інфекцій, що підтверджено декількома дослідженнями. Зокрема, продемонстровано, що успішне подолання CoV-інфекцій можливе за прямого керування процесом ІФН.
Комбінування ІФН I типу, а також ІФН-γ та ІФН-λ призвело до синергічного інгібування вірусної реплікації in vitro. Визначено, що комбінація ІФН-α та ІФН-γ in vitro забезпечувала міцну противірусну синергічну активність за нижчого дозування порівняно з ІФН, що призначається «класично». Таким чином, комбінаційна ІФН-терапія може успішно інгібувати вірусну реплікацію та призводити до підвищеної індукції ІФН, в результаті якої буде пригнічуватися STAT1 у імунних клітинах CoV.
- Shahabi F., Negahdaripour M., Mosaddeghi P. et al. (2020) Therapeutic Approaches for COVID-19 Based on the Dynamics of Interferon-mediated Immune Responses (https://www.researchgate.net/publication/339910612_Therapeutic_Approaches_for_COVID19_Based_on_the_Dynamics_of_Interferon-mediated_Immune_Responses).
Катерина Приходько-Дибська
